что такое иммунотерапия в онкологии при меланоме
Иммунотерапия
Благодаря развитию генетики, молекулярной биологии в онкологии разрабатываются и внедряются новые методы лечения, которые помогают бороться с разными видами и стадиями рака, даже с такими видами, при которых ранее прогноз был не очень хорошим. Иммунотерапия относится к таким современным методам. Мы побеседовали с врачом-онкологом Текеевой Асият Иссаевной и выяснили, в чем заключается суть иммунотерапии, при каких локализациях опухоли она показана и по какой схеме проводят лечение.
Расскажите, пожалуйста, как в целом развивалась онкология и как появилась иммунотерапия?
Опухолевые заболевания занимают 2 место в структуре общей заболеваемости по всему миру (на первом месте — сердечно-сосудистые заболевания). До недавнего времени лечение онкологических заболеваний ограничивалось химиотерапией и таргетной терапией:
Более 100 лет ученые пытались подтолкнуть иммунную систему к борьбе со злокачественными заболеваниями. И только в 2000-х годах, блокирование иммунных контрольных точек – оказалась эффективной при различных вариантах рака.
Иммунные контрольные точки являются специальными белками, которые действуют на иммунную систему как тормоз, позволяя иммунитету работать, когда нужно и сколько нужно.
Лечение с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек заставляет иммунную систему бороться с раковыми клетками. С того момента, как в 2011 году ингибиторы иммунных контрольных точек показали удивительный эффект при распространенной меланоме, исследования в этой области стали развиваться необыкновенно быстро, и на сегодняшний день иммунотерапия показала свою эффективность в лечении более 12 злокачественных заболеваний.
В чем отличие этих методов?
При химиотерапии высок риск побочных эффектов. В некоторых случаях мы вынуждены прерывать лечение, останавливаться на каком-то этапы: проводить терапию бесконечно невозможно.
Таргетная терапия имеет свои особенности: кардиотоксичность, кожная токсичность. Проводится более или длительно: до признаков непереносимости данного препарата, или до признаков прогрессирования заболевания, когда нужно искать другие методы лечения.
Прорывом в онкологии стала иммунотерапия. Об эффективности иммунотерапии говорят следующие данные: при меланоме 5-летняя выживаемость раньше составляла 15%. Сегодня, когда мы имеет возможность применять иммуноонкологические препараты, этот показатель равен 60%.
В чем заключается иммунотерапия?
Ответ иммунной системы на опухоль представляет собой цепь реакций, где дефект одного звеньев блокирует весь цикл. Клетки опухоли экспрессируют антигены, которые в различной степени отличают опухоль от нормальной ткани, далее эти антигены захватываются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (такими как дендритные клетки), далее антиген представляется (презентуется) клеткам иммунной системы, непосредственно Т- и В-лимфоцитам. Иммунная система узнает и отвечает на эти антигены, в особенности за счет выработки цитотоксических Т-клеточных антигенспецифических реакций и развития иммунологической памяти (благодаря этой функции при повторной встрече с антигеном, иммунные клетки уничтожают этот антиген). Цитотоксические эффекторные Т-клетки перемещаются к опухоли и атакуют клетки, экспрессирующие антиген.
Однако опухолевые клетки адаптируются и меняются путем своего естественного развития, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Это вторая проблема, которая активно изучается.
Кто снимает этот блок?
Анти PD-1, PDL-1, CTLA-4 ингибиторы — это группа иммуноонкологических препаратов, которые снимают блок с этого «рукопожатия». Передача сигнала, который подавляет активность T-лимфоцитов, прекращается. Иммунная система снова начинает распознавать и атаковать опухоль.
Какие иммуноонкологические препараты используются в России?
Чаще всего микросателлитная нестабильность встречается при раке желудка, колоректальном раке, раке эндометрия.
Какой препарат в каких случаях применяется?
Иммунотерапия не может назначаться вслепую и всем подряд.
Нет лабораторных и молекулярно-генетических методов определения чувствительности к какому-то конкретному препарату. При назначении руководствуемся клиническими рекомендациями, в которых прописано, в каком случае какой препарат назначать.
По какой схеме проводится иммунотерапия при меланоме?
При меланоме не требуется определения трех предикторных маркеров. Иммунотерапия назначается в послеоперационном периоде, когда есть пораженные лимфоузлы.
При 1 линии — когда пациент приходит на прием, процесс распространенный, имеются метастазы, лечения никакого не было, в том числе хирургического — назначаем 1 линию терапии. Это первая схема, которую он вообще получает. Предпочтительно назначать комбинацию ипилимумаб + ниволумаб, потому что эффективность этой комбинации препаратов значительно выше, чем ниволумаба в монорежиме.
А при других локализациях рака?
Как проводят иммунотерапию?
Вторые и последующие курсы иммунотерапии — вводятся в течение 30 минут. После процедуры отпускаем домой. Если нужно наблюдение, оставляем на вторые сутки.
Как определяется эффективность?
Оценка эффективности лечения проводится каждые 3 месяца при моноиммунотерапии; комбинированной иммуно-химиотерапии – оценка эффекта каждые 2 месяца. При назначении иммунотерапии и при оценке эффекта необходимо учитывать феномен « псевдопрогрессирования », при котором вследствие активизации иммунитет а, Т- лимфоциты «инфильтируют» раковые клетки, увеличивается количество Т-лимфоцитов, и, следовательно, объем(размеры) опухоли.
К первому контролю эффективности лечения, дифференциальную диагностику между псевдопрогрессированием и истинной прогрессией возможно провести, основываясь прежде всего на инструментальной картине, а также сопоставляя с клинической картиной, данными лабораторных обследований.
Какие методы диагностики используются?
Сколько проводить иммунотерапию?
При метастатическом онкологическом процессе, комбинированная иммунотерапия (Ипилимумаб+Ниволумаб) проводится до 4 курсов суммарно, далее продолжается в поддерживающем монорежиме (Ниволумаб) до прогрессирования заболевания или до признаков непереносимой токсичности.
После радикального хирургического вмешательства иммунотерапия в адъювантном (профилактическом) режиме показана в течение 1 года.
Применяется ли иммунотерапия при метастатической форме рака?
Да, конечно. Иммунотерапия проводится при метастатической форме колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака,рака желудка, немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого, при раке головы и шеи, уротелиальном раке, Лимфоме Ходжкина, раке шейки матки, при меланоме, при тройном-негативном раке молочной железы, при почечно-клеточном раке.
В каких случаях не используется иммунотерапия?
Иммунотерапия на сегодняшний день не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, рака предстательной железы, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это, клинические исследования ведутся, и мы очень надеемся на позитивные результаты.
Как пациенты могут попасть к вам на консультацию?
На консультацию можно записаться по телефону +7 (495) 212-10-72
Адрес: Московская область, г. Химки, ул. Панфилова 21/2, Клиник и Лядова.
Терапия при метастатической меланоме – экспертное мнение.
Новые подходы в лечении метастатической меланомы способны увеличить выживаемость пациентов.
Меланома в России занимает второе место по абсолютному приросту заболеваемости среди злокачественных опухолей после рака легкого. С каждым годом количество заболевших растет на 5%, а в течение последних 10 лет прирост составил 28%. 1 Всего на учете с диагнозом «меланома кожи» с кодом C-43 сейчас в России состоит около 95 тысяч человек. 2
На ранней стадии это заболевание часто излечимо. Излечиваемость при меланоме кожи in situ достигается в 100% случаев, а при меланоме Т1а — 5-летняя выживаемость достигает 95%.
Метастатическая меланома на поздних стадиях – заболевание опасное, но в последнее время в ее лечении достигнут значительный прогресс, в том числе с применением комбинированной таргетной терапии и иммунотерапии.
Комбинированная таргетная терапия меланомы – это персонализированный вид лечения. Она назначается только тем пациентам, у которых в меланоме обнаруживается мутация в гене BRAF. При мутации гена клетки меланомы быстрее делятся, лучше выживают и быстрее образуют собственные сосуды. Пациентам, у которых в генах есть эта мутация, может на различных этапах болезни назначаться комбинированная таргетная терапия.
О вариантах назначения рассказал заведующий кафедрой хирургии и онкологии ФНМО РУДН Константин Титов:
«Первый вариант назначения – пациенты, у которых есть поражение регионарных лимфатических узлов. Здесь с профилактической целью назначают адъювантную таргетную терапию. Таблетированная форма лекарств позволяет не прерывать лечение и принимать их как дома, так и на работе, в путешествии и так далее. Профилактическая (адъювантная) иммунная или комбинированная таргетная терапия после радикального хирургического лечения (удаление метастатических регионарных лимфоузлов) длится 12 месяцев.
Второй вариант назначения – когда у пациента есть так называемая метастатическая болезнь. Прогрессирование опухоли с отдаленными метастазами. Тогда он переходит в группу неоперабельной диссеминированной опухоли. Когда хирургическое лечение уже практически не применяют (иногда хирургически удаляют солидарные или остаточные единичные метастазы после лекарственной терапии). Соответственно здесь, независимо от мутации BRAF, есть две опции – это иммунотерапия и комбинированная таргетная терапия. Комбинированная таргетная терапия наиболее часто применяется у пациентов, у которых есть множественные метастазы с высокой скоростью роста, от которых пациент может быстро погибнуть. Тогда у нас не так много времени на то, чтобы иммунотерапия сработала (обычно это может произойти лишь на 12–14-й неделях). Комбинированная таргетная терапия действует напрямую на опухоль и клетки.
Это «скорая помощь» для таких пациентов: спустя 7–10 дней от начала приема таргетных препаратов пациент уже может отметить улучшение самочувствия, уменьшится слабость, боль, появится аппетит, и, может, даже какие-то видимые метастазы могут уменьшиться. При таком лечении можно взять под контроль болезнь у 90% пациентов. Пятилетняя выживаемость пациентов, которые взяты под контроль комбинированной таргетной терапии, составляет 34%. У остальных рано или поздно развивается резистентность. Здесь уже прибегают к иммунотерапии.
В рамках клинического исследования COMBI D/V комбинированная таргетная терапия также продемонстрировала преимущества с точки зрения лечения пациентов с метастатической меланомой кожи с мутацией гена BRAF. Назначение комбинированной таргетной терапии этой группе пациентов при условии относительно благоприятного прогноза заболевания при наличии невысокой опухолевой нагрузки, нормального уровня ЛДГ и менее 3-х зон, пораженных метастазами, показало объективные улучшения ключевых показателей лечения метастатической меланомы кожи. Значительно возросла общая выживаемость пациентов.
В целом для пациентов с метастатической меланомой при наличии в опухоли ВRAF-мутации у нас сейчас есть как минимум 3–4 подхода: комбинированная таргетная терапия, первая линия иммунотерапии, вторая линия иммунотерапии и химиотерапия. Поэтому, если мы поочередно будем использовать каждый метод друг за другом, то можем получить достаточно длинную выживаемость».
Эксперт: Константин Сергеевич Титов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургии и онкологии ФНМО РУДН; заведующий онкохирургическим отделением опухолей кожи и мягких тканей ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ; заместитель председателя АНО «Национальная академия дерматологов и онкологов».
1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. М.: Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году. ФП «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2009.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. М.: Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2019.
Иммунотерапия при меланоме
Меланому, как и большинство злокачественных процессов, способна вылечить только операция и преимущественно на ранней стадии развития. Одна из самых агрессивных опухолей малочувствительна к химиотерапии, но активно реагирует на противоопухолевую иммунотерапию, которую применяют и для профилактики рецидива, и при неоперабельном процессе, и при метастазировании.
Чем химиотерапия отличается от иммунотерапии
Химиотерапия (ХТ) и иммунотерапия (ИТ) убивают опухолевые клетки, только противоопухолевые цитостатики разными способами вмешиваются в жизненный цикл меланомной клетки, вынуждая её к апоптозу – запрограммированной смерти. Как показывает практика, вмешательству химиопрепарата опухолевые клетки активно противостоят, вырабатывая устойчивость к лекарствам.
Как при меланоме работают иммунные препараты
Моноклональное антитело ипилимумаб (ервой) меняет чувствительность главного иммунного защитника Т-лимфоцита, чтобы он активнее нападал на раковые клетки.
В терапии меланомы используется естественный белковый продукт – альфа-интерферон (α-ИФН), синтезируемый клетками организма в ответ на вторжение вирусов, только в значительно более высоких концентрациях – в сотни и тысячи раз выше, чем способен воспроизвести весь организм. Не совсем ясен механизм противоопухолевого действия альфа-интерферона, но в многочисленных клинических исследованиях получен позитивный результат его применения для профилактики рецидива.
Таргетные препараты при меланоме
Третья группа противоопухолевых средств – таргетные препараты тоже нацелены на убийство злокачественных клеток, но через вмешательство во внутриклеточную биохимическую реакцию. Сбой в одном биохимическом звене приводит к нарушению всего процесса жизнедеятельности и гибели клетки.
Предсказатели эффективности применения таргетного лекарства – определённые мутации генов в ДНК раковой клетки. При мутации в меланоме гена CKIT будет польза от таргетного иматиниба. При наличии в злокачественной меланоме мутации гена BRAF ожидается позитивный результат от использования кобиметиниба или траметиниба вместе с вемурафенибом или дабрафенибом.
Таргетные препараты используются только при наличии в клетке маркёров – мутаций, если в течение месяца после операции не удаётся определиться с генетическим статусом, то считается, что мутация отсутствует.
Когда показана иммунная терапия
После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.
Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.
Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.
Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.
Лечение распространённой меланомы
При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).
При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом. При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда). И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.
Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба. В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.
ИММУНОТЕРАПИЯ ПРИ МЕЛАНОМЕ
Дата создания: Октябрь 27, 2017
Дата изменения: Январь 4, 2018
Если в поисковой строке браузера ввести слова: «имунотерапия», «иммунотерапия», «имуннотерапия», то независимо от корректности определения поисковая система выдаст много ссылок, где данная методика будет упоминаться в контексте лечения опухолевых заболеваний. Это обстоятельство является косвенным свидетельством значимости иммунотерапии. Еще несколько лет назад этот метод терапии онкологических заболеваний был предметом научных изысканий и большого значения для прикладной медицины не имел. Одновременно с масштабными исследованиями в области иммунологии и вирусологии, при разработке способов лечения HIV и HCV, были разработаны методики воздействия на клеточную фракцию иммунитета, оказавшиеся востребованными в практической онкологии.
Хотя меланома составляет менее 5% от всех случаев рака кожи, она является причиной большинства смертей, вызванных раком кожи. Как и для всех онкологических заболеваний кожи, основным фактором риска для этой опухоли является воздействие ультрафиолетового облучения, искусственного и естественного солнечного света. К сожалению, в настоящее время динамика заболеваемости этим злокачественным образованием находится на подъеме. Но, несмотря на грустную статистику, методики лечения меланомы препаратами развиваются, и происходит это благодаря революционным достижениям в области иммунотерапии. С точки зрения современной науки, иммунотерапия является наиболее перспективным методом терапии осложненного течения злокачественных пигментных опухолей кожи.
Препараты для лечения меланомы представлены различными средствами, целью которых является угнетение опухолевого роста. Лучшим иммунопрепаратом при меланоме окажется тот, эффективность которого будет соответствовать его безопасности. В связи с этим подбор оптимального средства возможен лишь в индивидуальном порядке. Рассмотрим основные препараты, используемые для иммунотерапии меланомы.
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИИКТ)
Это относительно новая группа перспективных препаратов для лечения метастатической меланомы. Важным свойством иммунной системы является её способность сдерживать свою активность в отношении здоровых клеток организма. Для этого используются «контрольные точки», которые представляют собой белки на мембранах иммунных клеток, и для начала иммунного ответа их необходимо «включить» (или «выключить»). Клетки меланомы иногда воздействуют на контрольные точки, чтобы предотвратить агрессию иммунной системы. Препараты ИИКТ, взаимодействуя с белками контрольных точек, помогают восстановить иммунный ответ и агрессию по отношению к клеткам меланомы.
В соответствии с обновленными рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) по терапии меланомы (2016 г.), в качестве первой линии лечения неоперабельной или распространенной меланомы специалисты рекомендуют использовать ингибиторы контрольных точек (checkpoint immunotherapy) и BRAF-таргетную терапию для пациентов, имеющих мутацию в гене BRAF.
В монорежиме иммунотерапию рекомендуется проводить с препаратом Кейтруда или Опдиво. В качестве комбинации предлагается сочетание препаратов Опдиво и Ервой, поскольку недавно завершившееся исследование CheckMate 067 доказало, что монотерапия Ервоем менее эффективна в сравнении с результатами терапии ингибиторами PD-1 или комбинацией Опдиво и Ервоя.
Вторая линия терапии должна подбираться с учетом общего состояния пациента по шкале ECOG. Больным, чье состояние определяется как тяжелое, (3-4 балла по ECOG) рекомендуется оптимальная адъювантная терапия. Пациентам с 0-2 баллами по ECOG терапию следует назначать исходя из истории болезни и BRAF-статуса. Возможно применение ингибиторов PD-1, Тафинлара, Зелборафа, комбинаций Опдиво с Ервоем, Тафинлара с Мекинистом или Зелборафа с Котелликом.
Ингибиторы PD-1
Пембролизумаб (Keytruda) и Ниволумаб (Opdivo) – препараты, которые нацелены на мембранный клеточный белок PD-1 (рrogrammed cell death 1) из Т-клеток иммунной системы, которые обычно помогают иммунным клеткам не атаковать другие клетки в организме. Блокируя PD-1, эти препараты усиливают иммунный ответ против клеток меланомы. Использование данных средств уменьшает размеры опухоли и повышает продолжительность жизни (хотя еще достоверно не уставлено, могут ли эти лекарства вылечить меланому). Эти препараты предназначены для внутривенного применения. Из традиционных побочных реакций могут отмечаться слабость, кашель, тошнота, кожный зуд, снижение аппетита, запоры, боли в суставах, диарея. Более серьёзные осложнения наблюдаются реже. Основное действие препаратов – снижение торможения иммунной системы. В связи с этим побочные эффекты могут возникать, когда иммунная система начинает атаковать другие органы: лёгкие, кишечник, печень, эндокринные органы, почки – тогда развиваются опасные для жизни осложнения, что может потребовать отмены лекарств. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 при меланоме, по отзывам специалистов, имеет хорошие перспективы и требует дополнительного масштабного изучения.
Ингибитор CTLA-4
Ипилимумаб (Yervoy) – препарат, стимулирующий иммунные реакции. Средство является моноклональным антителом, которое, воздействуя на Т-клетки, блокирует контрольную точку – белок CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), которая в обычном состоянии сдерживает активность иммунных реакций. Предназначен для внутривенного использования 1 раз в три недели. У пациентов с меланомой, которая не может быть удалена хирургическим способом или распространяется на другие части тела, препарат увеличивает продолжительность жизни, хотя до сих пор не ясно, способен ли он излечивать меланому. Кроме распространённых побочных реакций, этот препарат намного чаще, чем ингибиторы PD-1, способен вызывать серьёзные побочные эффекты, провоцируя атаку иммунной системой кишечника, ЦНС, печени, кожи, глаз, эндокринных органов, что может быть сопряжено с опасными для жизни осложнениями.
Препарат представляет собой моноклональное антитело, специфичное к рецепторам программируемой смерти-1 (PD-1) на активных Т-клетках и по действию является практическим аналогом лекарственного средства Кейтруда (Пембролизумаб). Ниволумаб блокирует белок PD-1, не допускающий повышенной активности иммунной системы). Освободившись от подавляющей регуляции, Т-лимфоциты начинают активно атаковать опухоль. Стоит отметить, что подобная активация иммунной системы происходит локально вокруг метастазов меланомы, в то время как здоровые ткани остаются неповрежденными.
Ервой (ипилимумаб) высокоспецифичен, поэтому, как правило, хорошо переносится пациентами. Из побочных эффектов наиболее часто встречаются диарея (понос), кожная сыпь и повышенная утомляемость.Но могут возникнуть и более серьезные осложнения, такие как гепатит, язвенное воспаление кишечника, поражение периферических нервов с развитием параличей, остропротекающее воспаление кожных покровов с некротическим эпидермолизом, патология эндокринных желез. Поэтому лечение лучше всего проводить под наблюдением врачей.
Стоимость одной ампулы препарата колеблется в пределах от 5500 до 6500 евро. Лечение препаратом Ипилимумаб в клиниках Израиля обойдется несколько дешевле, поскольку онкологические центры закупают медикаменты без посредников.
Препараты, применяемые при мутации BRAF
За последних несколько лет было выявлено несколько мутаций в генах, предрасполагающих к развитию меланомы. Одна из них называется BRAF. Данная мутация может быть обнаружена при помощи метода молекулярной диагностики.
Тафинлар (Dabrafenib), Мекинист (Тrametinib), Зелбораф (Vemurafenib) – группа противоопухолевых препаратов, которая проявляет эффективность в отношении опухолей с мутацией гена BRAF. Данные иммунопрепараты относятся к ингибиторам протеинкиназы, применяются у взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Зелбораф назначают больным с преимущественным метастазированием опухоли в головной мозг. Использование этих средств возможно в случае BRAF-позитивных меланом, когда проведение хирургического лечения опухоли невозможно.
Препараты выпускаются в таблетках и предназначены для перорального приёма. Из побочных эффектов могут наблюдаться кожные реакции в виде сыпи и акнеформного дерматита, слабость, повышенная утомляемость, периферический отек, тошнота и рвота. Возникновение острых токсических проявлений со стороны сердца, легких, печени и почек требует отмены препарата.
Препарат является ингибитором BRAF и подходит пациентам, имеющим мутацию (BRAF V600E и V600K) в клетках опухоли. Особенно эффективна комбинированная терапия с препаратом Мекинист (траметиниб). Полная ремиссия составила 18 месяцев. В исследованиях дабрафениб показал результаты подобные результатам для вемурафениба в отношении уменьшения меланомных опухолей. В связи с этим Дабрафениб вводится в использование наряду и вместо Зельборафа, будучи эффективнее и обладая менее выраженными побочными эффектами. Данный препарат принимается в виде капсулы дважды в день. Общие побочные эффекты включают утолщение кожи (гиперкератоз), головную боль, лихорадку, боли в суставах, немеланомные опухоли кожи, выпадение волос, и ладонно-подошвенный синдром (покраснение, боль и раздражение кожи рук и ног). Хотя он также может привести к плоскоклеточному раку кожи, это может происходить реже, чем с вемурафенибом. Некоторые другие более серьезные побочные эффекты, которые могут возникнуть с дабрафенибом, включают сильную лихорадку, обезвоживание, почечную недостаточность, проблемы с глазами, и повышение уровня сахара в крови.
Новейший препарат (утвержден FDA в 2011 году), предназначенный для лечения тех видов меланомы, которые обусловлены мутацией гена BRAFV600E (данная мутация встречается у каждого второго пациента с неоперабельной меланомой). Лечение препаратом проводится после специального диагностического теста, позволяющего выявить мутацию. К сожалению, препарат нередко дает значительные побочные эффекты, такие как суставная боль, светобоязнь, тошнота, кожные высыпания, слабость, потеря волос, развитие раковых поражений кожи. Однако клинические исследования показали, что Зелбораф (Вемурафениб) намного эффективнее химиотерапии и значительно повышает выживаемость пациентов, поэтому препарат с успехом применяется при распространенных опухолевых процессах.
Препарат, который блокирует белок MEK, известный как Мекинист (траметиниб), показал способность вызывать уменьшение некоторых меланом с мутациями гена BRAF и недавно был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США) для лечения распространенных меланом. Данный препарат представляет собой таблетку, принимаемую раз в день. Общие побочные эффекты включают сыпь, понос, и отеки. Редкие, но серьезные побочные эффекты могут включать повреждения сердца, потерю зрения, проблемы с легкими, и кожные инфекции.
В настоящий момент изучается метод, заключающийся в объединении ингибитора гена BRAF с ингибитором гена MEK в надежде вызвать уменьшение опухолей на более продолжительные периоды времени. Ранние результаты были обещающими, демонстрируя, что при комбинировании данных ингибиторов некоторые побочные эффекты (такие как развитие других типов рака кожи) могут фактически быть менее общими, но необходимы дальнейшие исследования.
Цитокины (интерферон-альфа и интерлейкин-2)
Цитокины представляют собой белковые соединения, которые в целом повышают иммунитет. Рекомбинантные версии цитокинов – интерферон-альфа и интерлейкин-2 (IL-2) – иногда используются для лечения пациентов с меланомой в виде внутривенных вливаний, реже – в домашних условиях в виде подкожных инъекций.
При распространённых меланомах интерферон-альфа и IL-2 уменьшают размеры опухолей примерно у 10–20% пациентов при использовании в качестве монотерапии. Эти препараты также могут быть использованы вместе с химиотерапевтическими препаратами при IV стадии меланомы. В этом случае такое сочетание носит название биохимиотерапии. Побочные эффекты могут включать гриппоподобные симптомы: лихорадку, озноб, выраженную слабость, снижение показателей периферической крови. IL-2, особенно в высоких дозах, может привести к задержке жидкости в организме и отекам, в связи с чем использование высоких доз IL-2 возможно только в стационарах и медицинских центрах, имеющих опыт использования этих средств.
Препараты для лечения меланомы представлены различными средствами, целью которых является угнетение опухолевого роста. Лучшим иммунопрепаратом при меланоме окажется тот, эффективность которого будет соответствовать его безопасности
После хирургического лечения и некоторых ранних стадий меланом. Интерферон-альфа иногда может быть использован в качестве адъювантной терапии после оперативного удаления меланомы для предотвращения её рецидива. По статистике, это может отсрочить развитие рецидива, однако до конца не ясно, увеличивает ли это выживаемость. Интерферон эффективен при использовании высоких концентраций, однако многие пациенты не переносят побочных эффектов при терапии высокими дозами: лихорадку, озноб, боль, депрессию, чувство усталости, токсическое действие на сердце и печень. Применяться этот препарат должен под контролем специалиста, имеющего опыт использования этого лекарства.
Во всех случаях при принятии решения об использовании адъювантной терапии интерфероном пациент и врач должны соизмерить потенциальную выгоду и риск побочных эффектов от этого лечения.
Онколитическая вирус-терапия (виротерапия)
Вирусы представляют собой тип мельчайших субклеточных организмов, которые могут инфицировать и убивать клетки. Некоторые вирусы могут быть модифицированы в лаборатории таким образом, что будут заражать и убивать в основном раковые клетки. Такие штаммы известны как онколитические вирусы. Наряду с непосредственным воздействием на опухолевую клетку, вирусы также могут потенцировать противоопухолевую атаку раковых клеток иммунной системой.
Talimogene laherparepvec (Imlygic), известный также как T-VEC, является онколитическим вирусом, который может быть использован для лечения меланомы кожи или лимфатических узлов, удаление которых невозможно хирургическим путём. Препарат вводится путём непосредственного впрыскивания культуры вируса в ткань опухоли, обычно каждые две недели. Такое воздействие иногда приводит к сокращению опухоли в размерах, однако подмечено, что подобная терапия не приводит к уменьшению размеров опухолей в других частях тела. Также до конца не ясно, может ли это лечение продлить жизнь пациентам. Побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы и болезненность в месте инъекции.
Бацилла Кальметта-Герена (вакцина БЦЖ)
Вакцина БЦЖ является ослабленной вакциной против туберкулёза. БЦЖ не вызывает серьёзных заболеваний у людей. Препарат принципиально не оказывает общего стимулирующего влияния на иммунную систему, действие вакцины ограничено влиянием на клеточную фракцию иммунитета. Иногда этот препарат используется при III стадии меланомы для предупреждения интенсивности опухолевого роста. Применяется средство путём его непосредственного введения в ткань опухоли. Механизм действия окончательно не изучен.
Имиквимод крем
Имиквимод (Zyclara) – препарат, предназначенный для локального использования в виде крема. Он стимулирует локальный иммунный ответ против раковых клеток кожи. Для очень ранних стадий (стадия 0) меланом в чувствительных областях тела, например, на лице, некоторые врачи используют Имиквимод, если операция может вызвать уродство и инвалидизацию. Препарат также применяют для лечения некоторых меланом, распространяющихся на коже. Тем не менее, не все врачи согласны с тем, что это средство может быть использовано для терапии меланомы. Крем обычно применяется от 2 до 5 раз в неделю около 3 месяцев. У некоторых пациентов возможно развитие серьезных кожных реакций на этот препарат. Имиквимод не применяется при распространенных и метастазирующих меланомах.
Использование иммунопрепаратов. Иммунотерапия меланомы в Израиле
Современная иммунотерапия опухолей в медицинских центрах Москвы предполагает применение традиционных протоколов с использованием иммунопрепаратов, в список которых входят представители различных фармакологических групп: ингибиторы PD-1, цитокины, моноклональные антитела, которые также можно купить, оформив заказ в интернет-магазинах. Однако следует помнить, что иммунопрепараты, приобретенные в России через Интернет, могут оказаться подделкой. Так, например, моноклональные антитела, цена которых в интернет-магазинах была ниже, чем в протоколах медицинских центров, в ряде случаев оказались эрзац-лекарствами. Моноклональные антитела и другие препараты для иммунотерапии являются высокотехнологическим фармакологическим продуктом, цена на которые по определению не может быть низкой. Выбирая для проведения иммунотерапии специализированные медицинские центры, пациенты гарантированно получают препараты, подтверждённые сертификатами качества.
Обобщив данные, можно заключить, что иммунотерапия при меланоме показана в следующих случаях:
Преимущества иммунотерапии:
Мировой опыт иммунотерапии меланомы сосредоточен в израильской клинике «Меланома Юнит». В медицинской практике накоплено достаточно наблюдений и исследований, свидетельствующих о том, что для лечения меланомы применение общих схем и традиционных штампом малоэффективно. Медикаментозное лечение меланомы требует персонифицированного подхода и применения индивидуальных протоколов с учетом современных научных тенденций в сфере иммунотерапии злокачественных образований, что позволяет рассчитывать на успех. Дополнительным свидетельством популярности комплексного подхода к лечению с использованием индивидуальных программ служит тот факт, что в клинику обращаются пациенты не только из Израиля, но и других стран, которые предпочли прогрессивные альтернативные протоколы традиционной симптоматической терапии.
В настоящее время использование иммунотерапевтических протоколов является достаточно новым, но перспективным направлением в онкологии, в частности, для лечения меланомы. Большинство методик и протоколов иммунотерапии применяется в онкологии при распространённой меланоме, когда уже имеется метастазирование первичной опухоли в другие части тела и проведение традиционных онкологических протоколов признано бесперспективным. Иммунотерапия при меланоме с использованием современных препаратов позволяет увеличить продолжительность и качество жизни пациентов с распространенной формой заболевания.