что такое иллюминация вируса
Мутация с секретом. Как Япония избавилась от коронавируса и почему у России так не получится
За два года пандемии нам все чаще в голову приходит тоскливая мысль, что все это, похоже, не кончится никогда. А вот в Японии вдруг взяло и кончилось. Ну почти кончилось. Еще в августе число вновь выявленных случаев заболевания доходило до 26 тысяч в день. Но к началу ноября эта цифра упала до 200 в день, а в последние дни их было всего 44 на всю страну.
Причины столь стремительного улучшения ситуации пока непонятны. Конечно, традиционно дисциплинированные японцы исправно прививаются (по состоянию на 21 ноября в стране привито 75,9% населения), носят маски, соблюдают социальную дистанцию и прочие ограничения. Но, скажем, в Южной Корее процент привитых даже немного выше (79,7%), да и по части соблюдения противоэпидемических мер корейцы не уступают японцам. Однако в стране ежедневно регистрируется около 3 тысяч случаев заболевания — неплохой показатель для 52-миллионной страны, но явно далекий от «японского чуда», а главное, не демонстрирующий тенденции к снижению.
В качестве объяснения японского феномена профессор Национального института генетики Итуро Иноуэ предположил, что популяция коронавируса самоликвидировалась. Согласно его гипотезе, вариант «дельта» накопил так много мутаций, что стал неспособен к заражению или/и размножению в зараженных клетках, что и привело к угасанию инфекционного процесса.
На первый взгляд гипотеза Иноуэ выглядит абсурдной. Как известно, мутация — это случайное событие у единичной особи. Между тем, по оценке израильских и американских вирусологов, в организме зараженного человека присутствует одновременно от одного до ста миллиардов экземпляров коронавируса. В пересчете на страну, в которой ежедневно заражаются десятки тысяч людей, это даст сотни триллионов или даже квадриллионы «особей». Казалось бы, любая мутация, снижающая способность своего обладателя к заражению или репродукции, будет просто немедленно вычищена естественным отбором, не нанеся сколько-нибудь заметного ущерба популяции вирусов.
Однако некоторые особенности коронавирусов говорят о том, что гипотеза Иноуэ все же имеет право на существование.
Носителем генетической информации у коронавирусов служит РНК, которая в зараженной клетке копирует сама себя. Поскольку в самой клетке ферментов, способных считывать РНК с РНК, нет, у таких вирусов есть собственная РНК-полимераза. Работает она с невысокой точностью, поэтому геномы таких вирусов обычно невелики: при копировании большого генома какой-нибудь из жизненно важных генов наверняка окажется дефектным. Однако именно у коронавирусов (и у SARS-CoV-2 в том числе) размер генома — около 30 тысяч нуклеотидов — более чем втрое больше среднего для РНК-вирусов. Иметь такой геном им позволяют специальные белки, исправляющие ошибки РНК-полимеразы. Таких белков два — nsp14 и nsp10, причем ключевую роль играет именно nsp14.
Понятно, что и мутируют коронавирусы сравнительно редко. Так вел себя и SARS-CoV-2 в начале пандемии. Однако по мере массовой вакцинации естественный отбор начал благоприятствовать более интенсивному мутированию, поскольку это единственный способ создать варианты, неузнаваемые для антител и потому способные заражать привитых и переболевших.
Чтобы от этих хорошо известных фактов перейти к гипотезе Иноуэ, достаточно предположить, что в Японии в какой-то момент появился вариант с дефектным геном белка nsp14. Видимо, это произошло уже после того, как «дельта» (превосходящая своих предшественников способностью к заражению и скоростью размножения в человеческом организме) практически полностью вытеснила на островах более ранние версии вируса.
Избавленные от «корректора» вирусы принялись бурно мутировать, среди них появились линии, неузнаваемые для индуцированных вакцинами антител. Это, с одной стороны, обеспечило Японии летнюю волну заражений (самую высокую за все время пандемии), а с другой — позволило этим линиям быстро вытеснить все варианты с нормальным nsp14. Конечно, и в самих «безкорректурных» линиях из-за многочисленных ошибок при копировании огромная доля вирусов оказывалась нежизнеспособной, но среди сотен триллионов всегда находились те, кому повезло: несмотря на отсутствие контроля, при копировании не случилось ошибок (по крайней мере, роковых). Однако в каждом поколении вирусов доля таких счастливчиков была все меньше. А восстановить нормальную версию nsp14 (в гене которого за это время к исходной мутации тоже добавились новые) было уже невозможно: хотя любая мутация в принципе обратима, вероятность одновременных нескольких обратных мутаций в одном геноме исчезающе мала. Ошибки и в гене nsp14, и в остальных генах вируса продолжали накапливаться, и в конце концов во всех циркулирующих на островах вирусных линиях почти не осталось «исправных» геномов. А относительная изолированность Японии, дополненная мерами санитарного контроля на въезде, затрудняет попадание на острова вариантов вируса, свободных от дефектов.
Разумеется, это лишь гипотеза, причем весьма спорная. Но кое-какие косвенные доводы в ее пользу имеются. Как известно, эпидемия атипичной пневмонии в странах Восточной Азии в 2002–2003 гг., вызванная предшественником нынешнего коронавируса — SARS-CoV-1, через несколько месяцев после начала внезапно прекратилась сама собой. А с конца лета этого года быстрый (хотя и не такой стремительный, как в Японии) спад заболеваемости ковидом наблюдается в ряде южноамериканских стран, где еще полгода назад эпидемическая ситуация выглядела чуть ли не самой тяжелой в мире.
Так, может, и нам надо просто подождать, пока треклятый вирус сам себя истребит?
Вряд ли. Даже если профессор Иноуэ прав, в России подобного чуда ждать не приходится. Во-первых, появление «бескорректурных» линий SARS-CoV-2 — дело случая: пример Южной Кореи показывает, что эволюция вируса может пойти и другими путями. А главное — напомним, что быстро мутирующие варианты получают преимущество лишь в тех человеческих популяциях, бóльшая часть которых так или иначе иммунизирована. В Японии, как уже говорилось, вакцинировано больше трех четвертей населения, в тех странах Южной Америки, где отмечен спад заболеваемости, — больше 60% (в Чили — аж 87,6%). А вот в Индии (31%) и Индонезии (35%) «дельта» до сих пор не вытеснил менее агрессивные варианты — им всем пока хватает непривитых. Так что России с ее 36,5% привитых (заметную часть которых составляют получатели сомнительной «ЭпиВакКороны») рассчитывать на повторение «японского чуда» не приходится.
Спасительные чудеса если и случаются, то только с теми, кто сам делает все возможное.
Жизнь после гепатита С: путь к элиминации опасной инфекции и истории пациентов, победивших болезнь
Элиминация гепатита С требует тщательно продуманного подхода с учётом особенностей лекарственной терапии различных пациентов и изменчивости самого вируса. Наиболее эффективные подходы к достижению глобальной цели – победы над вирусными гепатитами – эксперты обсудили на пресс-конференции «На пути к элиминации гепатита С в России. Этап первый: здоровые подростки – здоровое будущее» в преддверие Всемирного дня борьбы с гепатитом, который ежегодно отмечается 28 июля. На пресс-конференции был представлен онлайн проект «Чистые страницы» с историями юных пациентов, прошедших долгий путь к жизни «с чистой страницы», в которой нет места тяжелой болезни, опасностям и страхам, связанным с ней.
«Внимание руководства страны к этой проблеме очень своевременно. В 2020 году даже люди, далёкие от медицины, убедились в том, что привычные вирусы могут внезапно стать чрезвычайно опасными, – заметил Юрий Александрович Жулёв, со-председатель Всероссийского союза пациентов, президент «Всероссийского общества гемофилии». – Я неоднократно замечал, что смерти пациентов в результате гепатита С, которые можно предотвратить, – это трагедия. И мы все вместе должны приложить максимальные усилия, чтобы как можно большее число пациентов в нашей странеполучало современную терапию в соответствии с мировыми стандартами».
«Хотя в педиатрии тяжелые последствия гепатита С встречаются реже, чем у взрослых пациентов, риски развития серьёзных осложнений этой инфекции или её влияния на другие хронические заболевания ребёнка существуют, – рассказала Татьяна Викторовна Строкова, д.м.н, заведующая отделением педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии Клиники ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», заведующая кафедрой гастроэнтерологии и диетологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова. – Своевременное лечение гепатита С имеет большое значение как для сохранения здоровья пациента, так и для предотвращения передачи инфекции его будущим детям. Всё больше регионов России начинает применять современные препараты для детей старше 12 лет, которые позволяют относительно быстро, всего за 8 недель для большинства пациентов, и безопасно полностью вылечить хронический гепатит С».
«Случилось почти чудо» В Японии исчез коронавирус. Когда это произойдет в России — отвечает биолог
Возможно, в Японии случилось то, чего ждал весь мир, — дельта-штамм коронавируса самоликвидировался. Это пока не официальная версия вирусологов, а предположение, которое озвучил профессор Национального института генетики Итуро Иноуэ. Но факт в том, что если летом в стране ежесуточно заболевали по 26 тысяч японцев, то сейчас — около 200 человек. Что на самом деле происходит в Японии и можно ли ждать повторения этого чуда в России, «Лента.ру» спросила доктора биологических наук, профессора Школы системной биологии университета Джорджа Мейсона (США) Анчу Баранову.
«Лента.ру»: Японские ученые удивили весь мир сообщением о том, что в их стране самоликвидировался дельта-штамм. Этому можно верить?
Анча Баранова: Япония — изолированная страна. Ну, по крайней мере более изолированная, чем любая европейская и США. При этом довольно дисциплинированная по поводу внутренних мер. Поэтому в Японии скорость распространения вируса ниже, чем в Европе. И там не было большого разнообразия штаммов, доминировала дельта.
Изолированные события, когда вирус в результате мутаций вырождается, были описаны учеными и раньше. Есть гипотеза, что именно так и произошло в 2003 году после вспышки первого SARS [острый респираторный синдром]
Поскольку в Японии была одна дельта, в ней, как сообщают японские коллеги, накопились мутации в белке nsp14. А этот белок определяет способность вируса исправлять мутации. Но поскольку сам nsp14 — «испортился», то исправить уже ничего не мог, ошибки стали множиться бесконтрольно. И в конце концов вирус пришел к печальному для себя финишу.
Но важно понять, что как только «подпорченный» дельта-штамм попал на территорию Японии, все остальные производные вируса там пошли от него. И так получилось, что у всех у них была ослаблена функция по исправлению мутаций. По крайней мере именно такой ход событий логичен, если японские ученые правы.
Представьте масляной контур в машине. Если там появится дырка размером с булавочную головку, то в принципе ваша машина рано или поздно заглохнет, вы должны будете ее чинить задорого. Но произойдет это не в тот же момент, как появилась дыра, а через какое-то время. Машина еще довольно долго будет бегать, пока не вытечет масло. То есть «дырочка» появилась в момент, когда вирус только попал в страну. А дальше он начал дальше расходиться, расходиться. «Масло» в это время вытекало. И у всех потомков этого вируса оно вытекло примерно в один момент. Мотор у вируса заглох, и он самоликвидировался.
Вероятность такого события — строго индивидуальна, характерна именно для Японии?
То, что в Японии случилось, — почти чудо. Но оно действительно обусловлено тем, что страна изолирована. Если бы то же самое событие, появление этой маленькой дырочки, из которой масло вытекает, произошло в Европе, никакого эффекта это бы не оказало. Есть теория монофилетического происхождения вируса именно в Японии. Проще говоря, в Японии был один занос дельты, от которого все пошло. А в Европе таких заносов было много. То есть штаммы в Европе растут не из одного корня, а из множества разных. Какие-то из Ирана пришли, какие-то из США, потом обменялись между собой. Поэтому если какая-то одна ветка из них выродится, то вы этого не заметите.
Многие ученые-биологи скептически отнеслись к выводам японских коллег. Может, их скептицизм оправдан?
В Японии очень сильная школа по изучению мутаций вирусов, эволюции мутаций, мутаций в популяциях и так далее. Это исторически сложилось еще со времен Хиросимы. Японцы сильно развивали радиационную биологию и на людях, и на животных, а классические исследования мутаций были сделаны именно на примере действия радиации. Эксперименты, до которых в Европе руки не доходили, потому что дорого и долго, в Японии проводились. Потому что для них это было вопросом национальной безопасности. И все это дало мощные всходы, там образовалось сильное научное сообщество биологов-мутационщиков. Сейчас их называют «молекулярные эволюционисты».
Среди японских академиков всему миру известен Мотоо Кимура. Он создал теорию нейтральности молекулярной эволюции. После дарвиновской теории она дала человечеству самый значимый толчок вперед в понимании природы эволюции. Дарвин создал классическую теорию, у него все нарративно — ну, как длинная повесть научным языком. А у Мотоо Кимуры уже появились формулы, мутации и многое другое. Именно работы Кимуры послужили основой, платформой для современной теории эволюции. Поэтому я бы внимательно прислушивалась к словам японских ученых — они обладают большим опытом интерпретации молекулярных событий.
В России, по данным Роспотребнадзора, штамм дельта также доминирует, вытеснил все остальные. Может, и у нас тоже возможен японский сценарий?
Не думаю, что такой шанс реален. Единственный признак, по которому мы можем сказать, что в России доминирует дельта, а других штаммов нет, — это информация о секвенированных вирусах, которая приходит из Роспотребнадзора. Но этих сиквенсов крайне мало. Когда в Британии секвенируют сотни и тысячи образцов в день, Роспотребнадзор выдает сведения о гораздо меньшем количестве. Может, они где-то копятся и их кто-то анализирует, но мировое сообщество их в массе не видело.
Формула «чем более интенсивно вы ищете, тем больше вы находите» всегда актуальна. А поскольку в России мы ищем довольно мало, говорить о том, что здесь такая же картина, как и в Японии, — некорректно. Вот есть лес. Его внимательно изучают тысячи ученых: каждую травинку, каждую божью коровку переписывают. А к соседнему лесу ученые подошли и сказали: да ну, похоже, точно такой же лес, зачем его изучать? Здесь точно так же, как и там.
Мы сегодня не знаем в деталях, что и где в России происходит. Из Москвы приходят много сиквенсов, а вот что в Урюпинске — подозреваю, мало кто понимает
Насколько долго в Японии может продлиться это «чудо»?
Пока к ним не приедет носитель еще какого-то штамма. Чтобы чудо было долгим, нужно вводить полную изоляцию. Естественно, в мире страны встроены друг в друга. И как только у нас где-то становится хорошо, как только вирус вычищается, мы хотим границы открыть. Хотя логично поступать как раз наоборот — закрыться в своей коробочке, пока весь остальной мир бушует. Однако наша человеческая культура этого не приемлет.
В глобальном плане самоликвидация SARS-CoV-2 возможна?
Конечно, нет. Мир очень большой, у нас много разных вариантов вируса. Даже если вы получите ситуацию, что дельта вдруг исчезнет, то не факт, что это хорошо. Сейчас дельта, которая самая инфекционная, сидит везде и как бы «держит поляну», другие штаммы вируса не пускает. То есть дельта быстрее передается, чем другие штаммы, поэтому у них мало шансов размножиться. Есть штаммы более зловредные, среди них и те, кто уклоняется от антител, а значит, их хуже берет вакцина. А потому, если дельта сама по себе сдохнет, а другие штаммы обрадуются и придут — возможно, от этого станет гораздо хуже.
С практической точки зрения наблюдения японцев могут к чему-то привести? Или это просто наблюдения?
Знания сейчас — самое основное. Когда только начиналась пандемия, все говорили: «Сейчас вакцину и лекарства быстро придумаем, шапками вирус закидаем». Вакцины появились, человечество возликовало. Но сейчас уже понятно, что вакцины — хорошее решение проблемы, но не финальное. Нам нужно еще кучу всего придумать. И как раз главное, чего не хватает, — знаний, прожектора, который светит в будущее и показывает нам очертания этого будущего. И японское заявление, пусть пока еще и не полноценная научная работа, но один из позитивных лучиков, просвечивающих темноту. Эту дорожку обязательно нужно исследовать и в результате наметить хоть какую-то карту будущего. Пока не Меркатор, а просто от руки нарисованная береговая линия — и все же лучше, чем ничего!
Самоликвидация вируса — важная вещь. Гипотезу надо обсудить и обязательно валидизировать путем отслеживания влияния обнаруженной в Японии мутации штамма дельта на вирусах из других стран. Я уверена, что этим многие вирусологи сейчас и занимаются.
Не надо обесценивать находку японцев и писать, что она не имеет практического значения. Конечно, пока это чисто научные данные. Это именно то, что человечеству нужно сейчас, — построить грамотную модель будущего, а она только на данных может вырасти.
Ликвидировать нельзя элиминировать
Можно ли победить инфекционные болезни
За последние сто лет люди многое узнали о том, как бороться с распространением инфекций, и научились держать под контролем целый ряд заразных заболеваний, а некоторые из них искоренили вовсе. Тем не менее, борьба человека с инфекционными болезнями идет безостановочно, и многое в ней зависит от скоординированности усилий многих стран, организаций и простых людей. Появляющиеся время от времени вспышки антипрививочных настроений сильно осложняют эту борьбу: так, в 2018 году Европу охватила вспышка кори и специалисты предупреждают: пятипроцентное снижение уровня вакцинации населения приведет к трехкратному увеличению числа заболевших. О том, как ведется борьба с инфекционными заболеваниями и что препятствует ее успешному завершению, по просьбе N + 1 рассказал медицинский журналист Андрей Украинский.
Недоверие к вакцинации и легкомыслие — важнейшие причины сегодняшнего всплеска заболеваемости корью. Складывается впечатление, что ложная информация о вреде прививок известна массам гораздо лучше, чем то, сколько инфекций удалось победить иммунизацией.
До того, как от кори стали прививать, она уносила три-семь миллионов жизней в год. В 2015 году от нее умерли 73000 человек, в некоторых странах шла речь о победе над инфекцией. Эти цифры подчеркивают, что болезнь не так безопасна, как многие считают. Кроме того, огромное сокращение заболеваемости и смертности иллюстрировало, что от кори потенциально можно избавиться в будущем, хотя вопрос о ее полной ликвидации официально не ставился.
Искоренение натуральной оспы в 1979 году доказало, что одержать полную победу над инфекцией возможно. Еще одним подтверждением этого стала ликвидация чумы крупного рогатого скота в 2010 году. В настоящее время благодаря международным инициативам целые страны становятся свободными от некоторых инфекций; несколько болезней находятся на грани исчезновения.
Что делает болезнь «пригодной» или «непригодной» к искоренению? Что мешает ликвидации инфекции, которая вроде бы подходит для этого? Какие из них ликвидируют, а какие только стараются контролировать? Перед рассмотрением этих вопросов нужно определиться с некоторыми терминами.
Ликвидация (эрадикация) — спланированные действия, приводящие к полному исчезновению какой-либо инфекции. Заболеваемость отсутствует полностью, профилактические меры больше не требуются. Пример — натуральная оспа, вакцинация против которой больше не проводится.
Элиминация инфекции — снижение заболеваемости определенной инфекционной болезнью до нуля в границах определенной территории. Пример — элиминация краснухи в России. Для поддержания успеха требуется непрерывное продолжение профилактических мер, на вакцинацию от краснухи придется тратиться, пока она не исчезнет во всем мире.
Элиминация заболевания — снижение до нуля заболеваемости определенной формой инфекции. Пример — ликвидация передачи ВИЧ и сифилиса от матери к плоду на Кубе. Инфекция не элиминирована полностью, но ее врожденные формы больше не встречаются.
Контроль заболевания — снижение заболеваемости и смертности от определенной болезни до уровня, считающегося приемлемым.
Перманентная революция
Ликвидация и элиминация болезни соотносятся примерно как мировая революция и революция в отдельно взятой стране. Локальный успех — тоже успех, но его поддержание потребует постоянной борьбы (продолжения вакцинации и/или других профилактических мероприятий). В то же время без примера элиминации заболевания в каком либо регионе обычно не начинают глобальную программу эрадикации.
Искоренимость (потенциальная податливость к ликвидации) не является неизменным свойством болезни, данным ей богом. Болезни становятся искоренимыми, когда люди получают о них достаточно знаний, и на основе этих знаний разрабатывают методы борьбы. Об искоренении полиомиелита никто не заводил речь до всестороннего изучения заболевания и изобретения эффективной вакцины в 1953 году.
В качестве современного примера изменения отношения к заболеванию можно взять гепатит С. Еще 10 лет назад было бы странно говорить о его элиминации: у болезни огромный срок бессимптомного носительства, иммунопрофилактика не разработана, процент успешности лечения был очень низок. Но с появлением противовирусных препаратов с эффективностью около 95 процентов в США началась дискуссия о возможной элиминации болезни.
В настоящее время поднимаются вопросы радикальной борьбы и с менее «удобными» инфекциями. В феврале 2019 года президент США Дональд Трамп призвал покончить с ВИЧ инфекцией в стране. Многие представители профессионального сообщества встретили это скептически, учитывая текущую политику президентской администрации. Однако сама идея не является абсурдом: в планах ЮНЭЙДС (UNAIDS) прекращение эпидемии к 2030 году. Одним из факторов, делающих успех возможным, является современная антиретровирусная терапия. Под ее действием снижается концентрация вирусов в крови, что сильно уменьшает риск передачи болезни.
Термин «ликвидация» применяется к инфекционным болезням, что следует из написанного выше. В списке кандидатов на элиминацию, составленном Центром Картера (Carter Center), есть одна неинфекционная проблема — йододефицитные заболевания. Специальные программы действительно могут сделать их большой редкостью, но о необратимой победе речь вести нельзя.
Выбор инструмента
Наука предлагает очень разные инструменты ликвидации: от мытья рук до современных противовирусных средств. Их можно кратко рассмотреть, исходя из уровня воздействия на инфекцию.
1. Воздействие на уровне инфицированных людей. Массовая антибиотикотерапия поставила на грань ликвидации тропическую болезнь фрамбезию. В планах ВОЗ было ее уничтожение к 2020 году. Пусть это и не точно, но во многих странах, включая Индию, она действительно элиминирована.
2. Воздействие на уровне передачи возбудителя. Борьба с переносчиками патогенов – важнейшая составляющая кампании против малярии. В 2016 году ВОЗ сообщала, что малярию элиминировали 33 страны. Пресечение передачи гельминта Dracunculus medinensis почти уничтожило дракункулез. Арсенал использованных мер включал: раздачу простых и дешевых фильтров, не пропускавших паразитов, доступ к чистой воде, повышение санитарной грамотности населения и улучшение гигиенических условий.
Количество зарегистрированных случаев дракункулеза в 1989–2017 годах, по данным Программы ликвидации дракункулеза (Guinea Worm Eradication Program)
Что такое иллюминация вируса
Основное значение в освобождении крови от вирусов принадлежит «фиксированным» макрофагам печени, которые могут играть важную роль в вирусных инфекциях этого органа. У мышей литторальные клетки в малых венозных синусах печени обеспечивают функционально (но не анатомически) полное сплошное покрытие стенок, и в нормальных условиях никакая частица не может проникнуть к клеткам паренхимы, минуя макрофаг. Существуют различные типы взаимодействия вируса с макрофагами печени (Миме, 1964). Полиовирус типа 1 в противоположность полиовирусам типов 2 и 3 не удаляется из крови после внутривенного заражения мышей, но у обезьяны циномольгус удаление происходит нормально. В некоторых случаях макрофаги печени переваривают вирус, поглощенный ими из крови.
Используя окрашивание флуоресцирующими антителами, Миме показал, что штамм CL (дермальный) вируса осповакцины, вирус гриппа и вирус миксомы после внутривенного введения мышам захватываются макрофагами печени, но через час после заражения флуоресценция в этих клетках исчезает и вновь не появляется. В этих случаях макрофаги печени оказывают явное защитное действие, поскольку, если эти вирусы вводили в печень через общий желчный проток, т. е. обеспечивали прямой контакт вируса с клетками паренхимы печени, все эти вирусы размножались в клетках, на что указывало повторное появление больших количеств антигена в клетках 10—18 ч спустя.
Некоторые вирусы захватываются макрофагами печени, пассивно, не размножаясь, проходят через них и достигают паренхимы печени. После внутривенного введения мышам больших доз вируса лихорадки долины Рифт в гепатоцитах уже через час развиваются типичные изменения ядер, через 3 ч появляются тельца-включения, а через 6 ч мыши погибают с явлениями обширного поражения печени (Миме, 1957). Вирус лихорадки долины Рифт, видимо, не размножается в макрофагах печени (Мак-Гаврен и Истердей, 1963), и, очевидно, значительная часть инокулированного вируса должна непосредственно проходить к клеткам паренхимы печени.
Иногда материал, захваченный макрофагами из крови, выделяется с желчью. Это происходит с инертными частицами, с растворенными веществами, может происходить и с вирусами. Например, полиовирус типа 1 появляется в желчи через час после внутривенного заражения обезьян циномольгус, а фаг Т7 обнаруживается в желчном пузыре мышей через 2 ч после внутривенного введения. Миме указывает, что если вирус гепатита выделяется с желчью, как и полиовирус у обезьян, то не требуется никакого другого источника вируса для объяснения выделения вируса с фекалиями.
При некоторых генерализованных инфекциях вирус может поглощаться краевыми клетками малых синусов и после размножения в них инфицировать клетки паренхимы печени. Подробности этого процесса при оспе мышей описаны ниже; предполагается, что он играет важную роль при гепатите собак (Коффин и др., 1953) и желтой лихорадке обезьян (Тайгерт и др., 1960). При этих заболеваниях проводили исследования с применением флуоресцирующих антител. Заражение печени не всегда сопутствует генерализованным вирусным инфекциям, хотя макрофаги печени во всех этих случаях должны контактировать с большим количеством циркулирующего в крови вируса. Штаммы вируса лимфоцитарного хориоменингита, адаптированные к морским свинкам, будучи введены внутривенно мышам, захватываются купферовскими клетками, что ведет к заражению клеток паренхимы печени.
Адаптированные к мышам штаммы, напротив, не исчезают из крови и не заражают печень (Тозолини и Миме, 1971). В некоторых случаях макрофаги печени обязательно инфицируются, но инфекция не распространяется на клетки паренхимы, как это показано методом флуоресцирующих антител при инфекции, вызванной у мышей лактатдегидрогеназным вирусом (Портер и др., 1969) и при алеутской болезни норок (Портер и др., 1969b).