что такое гранулезоклеточная опухоль
Гранулезоклеточная опухоль яичника
Гранулезоклеточная опухоль яичников – это неэпителиальное образование, которое входит в группу гранулезностромальных опухолей. Заболевание наиболее часто поражает женщин старше 40 лет, опухоли имеют два варианта – ювенальный и взрослый. Гистологические варианты опухоли у взрослых – лютеинизированный и макрофолликулярный. Опухоль ювенального типа обнаруживают у детей от одного года и молодых женщин до 30 лет. Такой тип опухоли проявляется ранним половым созреванием девочки, у 10% девочек отмечается асцит. Ювенальная гранулезоклеточная опухоль имеет более благоприятный прогноз, чем опухоль у взрослых.
Диагностику и лечение ГКОЯ (гранулезоклеточной опухоли яичников) можно пройти в онкологическом отделении Юсуповской больницы. В диагностическом центре больницы пациентки смогут пройти исследования с помощью трансвагинального УЗИ, КТ, МРТ. В онкологическом отделении больницы пациентки с опухолями яичников проходят лечение с помощью химиотерапии, лучевой терапии. В больнице и в сети партнерских клиник проводят сложные хирургические операции различными методами.
Это рак или нет?
Гранулезоклеточная опухоль по гистологическому строению напоминает стадию развития фолликула, опухоли этого типа могут продуцировать эстрогены. Нередко установить степень злокачественности опухоли сложно. Опухоль ювенального типа чаще всего односторонняя, в ней обычно не обнаруживаются выраженные морфологические критерии злокачественности. ГКОЯ – это опухоли низкой злокачественности, склонные к метастазированию. Метастазы опухоли этого типа в большинстве случаев не разносятся с током крови и лимфы, а развиваются в результате прикосновения опухоли к соседним тканям.
Метастазы опухоли обнаруживают в матке, влагалище, брюшной полости. Очень редко метастазы появляются в головном мозге, костях или легких. Опухоли этого типа в отличие от рака яичников не обладают высокой агрессивностью, для них характерно позднее образование рецидивов и метастазов. Только у 30% женщин рецидив после хирургической операции возникает в течение пяти лет, у остальных женщин рецидивы отмечаются через много лет. В то же время встречаются случаи агрессивного течения болезни и развитие рецидивов в течение первых двух лет после лечения при ювенальном типе опухоли, которая отличается более благоприятным прогнозом.
Причины
Считается, что причиной развития гранулезностромальной опухоли яичника становится гормональный сбой, нарушение работы гипофиза, очагом развития опухоли становится гранулеза примордиальных фолликулов яичника. Также причиной развития опухоли считают наследственную предрасположенность, исследователи связали развитие новообразование ювенального типа с аномалиями 12 и 22 хромосом. Гранулезоклеточная опухоль взрослых возникает из-за гормональной дисфункции гипофиза. Диффузный вариант опухоли взрослых отличается беспорядочным ростом клеток, при трабекулярном типе опухоль выглядят в виде длинных тяжей, при муаровом и гириформном типе опухоли в виде ритмичных фигур, при инсулярном типе в виде островков. Макрофолликулярные типы гранулезоклеточных опухолей имеют полости, заполненные кровью, серозным или муцинозным содержимым.
Лютеинизированный тип опухоли характеризуется диффузным расположением групп клеток. Гранулезоклеточные опухоли яичников чаще всего обнаруживают в период перед менопаузой и в постменопаузе. В эти периоды в организме женщины идет гормональная перестройка, нередко ей сопутствуют соматические и эндокринные заболевания. Проявлением эстрогеноактивной гранулезоклеточной опухоли становится постменопаузальное кровотечение. Большую роль в положительном прогнозе играет раннее обнаружение опухоли, определение типа и степени дифференцировки опухоли.
Взрослая опухоль имеет высокую, промежуточную и низкую степень дифференцировки, при ювенальном типе опухоли степень дифференцировки в большинстве случаев не выявляется. Тактика лечения гистологических вариантов гранулезоклеточных опухолей значительно отличается. Очень сложно прогнозировать развитие ранних и практически невозможно прогнозировать развитие поздних рецидивов опухолей. Гранулезоклеточная опухоль взрослых может распространяться за пределы яичников, но ее рецидив чаще всего происходит в области малого таза, в большинстве случаев через 5 и более лет.
Симптомы
Гранулезоклеточные опухоли относятся к группе новообразований полового тяжа и стромы. Симптомы гранулезоклеточных опухолей яичников:
Ювенальный тип опухолей характеризуется ранним половым созреванием девочек, нарушением менструального цикла, ранним формированием молочной железы, появлением кровянистых выделений из влагалища. Взрослые гранулезоклеточные опухоли проявляются обильными менструациями, нарушается менструальный цикл, между менструациями появляются выделения из влагалища с примесью крови. Молочные железы становятся болезненными, если опухоль секретирует андрогены, появляются волосы на лице, огрубевает голос. Опухолям сопутствует асцит, у женщины увеличивается объем живота. Поздние стадии развития гранулезоклеточной опухоли характеризуются болью в области живота, поясницы, прямой кишки, копчика.
Появляются выраженные симптомы нарушения пищеварения, метеоризм, запоры, нарушение функции мочеиспускания. При подозрении на опухоль яичников пациентку отправляют на исследования: УЗИ с трансвагинальным и трансабдоминальным датчиком, анализ на онкомаркеры. Врач оценивает состояние репродуктивной системы пациентки, учитывая ее возраст, фазу менструального цикла. В Юсуповской больнице после осмотра врач направляет пациентку на рентген грудной клетки, рентгеноконтрастное исследование желудочно-кишечного тракта. С помощью КТ определяют внеорганность или органность новообразования, дифференцируют диагноз с другими заболеваниями: текомой, клеточной фибромой, недифференцированной карциномой, саркомой эндометрия стромы, карциноидом, и другими заболеваниями.
КТ помогает определить границы новообразования, степень поражения других тканей и органов. МРТ помогает с большой точностью оценить степень прорастания опухоли в рядом расположенные ткани и органы. В качестве диагностического средства используют лапароскопию. В Юсуповской больнице предоставляют весь спектр медицинских услуг, комфортные палаты стационара, помощь разнопрофильных специалистов больницы. Записаться на консультацию к врачу можно по телефону.
Что такое гранулезоклеточная опухоль
Точная распространенность этих функционально активных опухолей неизвестна, т. к. очень часто до операции микроскопического исследования эндометрия и соответствующего лабораторного обследования не проводят. Примерно 80—85 % гранулезо- и текаклеточных опухолей можно пропальпировать при обследовании живота и таза, но иногда их находят во время гистерэктомии, предпринятой в связи с кровотечением, обусловленным гиперплазией эндометрия или рак эндометрия (РЭ).
Исследования Evans и соавт. из Mayo Clinic по изучению эндометрия у 76 пациенток с гранулезоклеточными опухолями показали высокую частоту его стимуляции эстрогенами. По результатам другого исследования, атипичные клетки эндометрия были выявлены у 1/3 пациенток.
У большинства пациенток симптомы заболевания неспецифичны: объемное образование, боль, увеличение живота в объеме и его вздутие. Некоторые пациентки поступают с симптомами острого живота вследствие разрыва опухоли, сопровождающегося кровотечением и гемоперитонеумом. У женщин в постменопаузе часто бывает маточное кровотечение, обусловленное стимуляцией эндометрия эстрогенами. Приблизительноу 10 % пациенток с этой опухолью имеется высокодифференцированный рак эндометрия (РЭ).
Внешний вид гранулезоклеточных опухолей различен. Иногда, в зависимости от количества опухолевых клеток и фибротекаматозной стромы, это мягкие или плотные солидные новообразования, серого или желтого цвета, зависящего от содержания липидов в клетках опухоли. Чаще гранулезоклеточные опухоли кистозного строения, по внешнему виду напоминающие муцинозную цистаденому или цистаденокарциному, однако при разрезе киста оказывается заполненной серозной жидкостью или сгустками крови.
Приблизительно 15 % пациенток с кистозными гранулезоклеточными опухолями вначале обследуют по поводу острого живота, вызванного гемоперитонеумом.
Выделяют два типа гранулезоклеточных новообразований: взрослый и ювенильный. Опухоли взрослого типа встречаются примерно в 95 % случаев, чаще всего у женщин в постменопаузе, и обычно продуцируют эстрогены. Нередко у таких пациенток выявляют гиперплазию эндометрия и даже высокодифференцированный рак эндометрия (РЭ). Последний, по данным некоторых публикаций, встречается в 25 % случаев, хотя, скорее всего, он сочетается с гранулезоклеточными опухолями менее чем у 5 % больных.
Могут наблюдаться и другие эстрогенные эффекты, например болезненность и нагрубание молочных желез; при цитологическом исследовании мазка из влагалища можно выявить ускоренное созревание плоскоклеточного эпителия. В редких случаях развиваются андрогенные эффекты, проявляющиеся повышенным оволосением, или прогестагенные изменения, выявляемые при исследовании соскоба эндометрия. При гистологическом исследовании в гранулезоклеточных опухолях обнаруживают фибротекаматозные элементы, также типичны клетки в виде кофейных зерен со скудной цитоплазмой.
Клетки могут группироваться в пучки или розетки, окружающие центральную полость, что напоминает примордиальные фолликулы; такие образования называют тельцами Калла—Экснера. Гранулезоклеточные опухоли взрослого типа отличаются низкой степенью злокачественности и медленным ростом, поэтому более чем в 90 % случаев диагноз устанавливают при I стадии заболевания. Эти опухоли, как правило, односторонние, но у 10 % больных наблюдается двустороннее поражение. Хирургическая стадия заболевания — самый важный прогностический фактор.
Гранулезоклеточные опухоли ювенильного типа в основном диагностируют в молодом возрасте, как правило, до 30 лет. Большинство этих новообразований отличается гормональной активностью и синтезирует эстрадиол, прогестерон или андрогены. У детей они часто вызывают преждевременное половое созревание с развитием молочных желез и оволосением на лобке и подмышечных областях. Также могут наблюдаться ациклические маточные кровотечения и увеличение щитовидной железы.
Прогноз при гормонально-активных опухолях ювенильного типа более благоприятный, что связано с более ранним обращением за медицинской помощью больных с симптомами, свидетельствующими о гормональных изменениях. Это, в свою очередь, ведет к диагностике на начальных стадиях: I стадию диагностируют у 98 % пациенток. Как и при взрослом типе, большинство ювенильных новообразований односторонние.
При гистологическом исследовании часто обнаруживают текаклетки с обильной цитоплазмой. Могут быть многочисленные митозы; ядра темные и не всегда выглядят, как кофейные зерна, также может быть выражен полиморфизм. В опухолях ювенильного типа редко бывают тельца Калла—Экснера. Несмотря на то что они выглядят менее дифференцированными, чем новообразования взрослого типа, эффективность их лечения довольно высокая. В отличие от медленно растущих и поздно рецидивирующих опухолей взрослого типа ювенильные при поздних стадиях имеют агрессивное течение с рецидивами и смертью в течение 3 лет с момента установления диагноза.
По степени дифференцировки гранулезоклеточные опухоли делят на высоко- и умереннодифференцированные. Строение последних различное: микрофолликулярное, макрофолликулярное, трабекулярное, солидно-тубулярное и по типу «муарового шелка». Умереннодифференцированные опухоли имеют диффузную структуру, также названную саркомоподобной. Четкой корреляции между гистологическим строением и прогнозом не установлено, несмотря на попытки многих авторов сделать это. Гранулезоклеточные опухоли могут напоминать недифференцированный рак, аденокарциномы и карциноиды, поэтому важно не ошибиться в диагнозе. Каждая из этих опухолей имеет свой прогноз.
Единственной отличительной особенностью служит внешний вид ядер. Для гранулезоклеточных опухолей характерны овальные или угловатые ядра, которые имеют бороздки, что придает им сходство с кофейными зернами. Тельца Калла—Экснера также имеют диагностическое значение, но, к сожалению, они не всегда четко выражены.
Истинные гранулезоклеточные опухоли — высокодифференцированные новообразования, большая часть которых к моменту установления диагноза ограничена одним яичником. При I стадии заболевания рецидивы возникают всего в 5—10 % случаев, которые часто диагностируют спустя более 5 лет после первичного лечения. Прогноз для больных хороший: отдаленная выживаемость при всех стадиях заболевания составляет 75— 90 %. В репродуктивном возрасте ограничиваются удалением пораженного яичника вместе с маточной трубой на стороне поражения.
У женщин в пери- и постменопаузе следует удалить матку и непораженные придатки, как и при других доброкачественных процессах или опухолях низкой степени злокачественности. Поданным Mayo Clinic, 92 % пациенток прожили 5—10 лет (76 пациенток, из которых у 82 % была I стадия заболевания). Общая частота рецидивов составила 18,6 %, причем 23 % возникли более чем через 13 лет после окончания первичного лечения. Большинство рецидивов наблюдали в оставленных после операции органах репродуктивной системы женщины. Эти данные позволяют нам рекомендовать в таких случаях удаление внутренних половых органов в период перименопаузы, после окончания детородного периода.
Несколько исследований было посвящено прогностическим факторам. Самый важный из них — стадия заболевания. Кроме нее оценивали митотическую активность, плоидность ДНК и фракцию клеток в S-фазе. В исследовании у 54 пациенток из Швеции при митотической активности не более 4 на 10 полей зрения микроскопа при большом увеличении (ПЗБУ) летальных исходов не было, тогда как при 10/10 ПЗБУ и более умерли все женщины, самая длительная выживаемость составила 4 года.
Гранулезоклеточная опухоль яичника:
а — внешний вид;
б — микроскопическая картина с тельцами Калла-Экснера
При митотической активности 4—10/10 ПЗБУ медиана выживаемости равнялась 9 годам. У большинства пациенток митотическое число в опухолях составило не более 4/10 ПЗБУ. По данным небольшого исследования, примерно у 2/3 пациенток обнаруживали эуплоидные опухоли; из них только 1 пациентка умерла от заболевания, а в группе из 5 больных с анеуплоидными опухолями умерло 4 женщины. Процент клеток в S-фазе не коррелировал ни с клиническими, ни с гистологическими параметрами.
Ингибин — нестероидный полипептидный гормон, секретируемый гранулезными клетками яичников в течение менструального цикла и во время беременности. В постменопаузе его секреция прекращается. Поэтому он был предложен в качестве опухолевого маркера при гранулезоклеточных опухолях. По данным нескольких сообщений, отмечена очень хорошая корреляции между ростом опухоли и содержанием ингибина. Однако позже появилось много публикаций, отрицающих специфичность этой субстанции, которую могут секретировать не только гранулезоклеточные, но и другие опухоли яичников.
Тем не менее определение содержания ингибина в сыворотке позволяет контролировать процесс лечения и выявлять рецидивы. К другим опухолевым маркерам относят мюллеровскую ингибирующую субстанцию и эстрадиол. Эстрадиол не используют в клинической практике по причине слабой чувствительности, а мюллеровскую ингибирующую субстанцию, демонстрирующую отличную специфичность, применяют исключительно в исследовательских целях.
Часто при рецидивах опухоли эффективна повторная циторедуктивная операция, ЛТ, XT или комбинация этих методов. Многие авторы советуют применять ЛТ, но в литературе мало данных об улучшении результатов лечения после ее применения. Проспективные исследования для сравнения эффективности разных методов лечения у пациенток с поздними стадиями заболевания или рецидивными гранулезоклеточными опухолями не проводили. Вопрос о пользе адъювантной ЛТ при этих новообразованиях у женщин в постменопаузе остается открытым.
Мы не рекомендуем проводить дополнительное лечение при гранулезоклеточных опухолях I стадии. Неблагоприятные прогностические факторы: большой размер опухоли, двустороннее поражение, разрыв капсулы, атипия ядер и высокая митотическая активность. Считают, что гистологическое строение опухоли не имеет прогностического значения. Не исключено, что при II и III стадиях или рецидиве гранулезоклеточной опухоли наиболее эффективна системная XT.
При метастатических и субоптимально удаленных опухолях применяют агрессивную ПХТ, частота ответов на которую составляет 83 %. Хотя оптимальный химиотерапевтический режим до сих пор не определен, отдельно или в комбинациях эффективны следующие препараты: доксорубицин, блеомицин, цисплатин и винбластин. Colombo и соавт. сообщили об опыте лечения 11 ранее не леченных женщин, впервые получивших XT по схеме VBP по поводу рецидивных или метастатических гранулезоклеточных опухолей яичников. Объективный ответ достигнут у 9 больных, из них у 6 — полный морфологический. Проводили от 2 до 6 курсов XT.
GOG выполнила анализ результатов применения 4 циклов ВЕР в нерандомизированном исследовании, посвященном лечению поздних стадий или рецидивирующих гранулезоклеточных опухолей яичников. Группа состояла из 57 пациенток, из них на контрольную лапаротомию «second-look» согласилось 38; отрицательный результат операции получен в 14 (37 %) случаях. Вывод исследования: ВЕР — активная комбинация для лечения больных с поздними стадиями гранулезоклеточных опухолей.
До рецидива проходит много времени, поэтому провести анализ любого вида лечения в отношении общей выживаемости очень трудно. Это особенно верно для адъювантной терапии. Описаны объективные ответы на паклитаксел и агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Рак яичников
Классификация опухоли в яичниках выражается в трех типах: доброкачественная, пограничная и злокачественная.
Доброкачественные опухоли подразделяются на:
Опухоль способна вырабатывать гормоны, а может быть не активной.
Диагностировать рак яичников удается при использовании ультразвуковых исследований, а также компьютерной томографии. Постоянное наблюдение за состоянием органов половой системы у врача гинеколога позволяет женщинам обнаружить изменения и начать лечение на ранних стадиях.
Лечение доброкачественных новообразований начинается после определения размера опухоли, ее подвижности и локализации внутри яичника. В зависимости от возраста женщины, сопутствующих заболеваний принимается решение об удалении только опухоли или самого яичника. Доступная практика лапароскопического удаления новообразования позволяет снизить уровень осложнений, а также сократить срок восстановления после операции.
Пограничные опухоли
Такая модель опухолевого процесса включает в себя признаки и злокачественных, и доброкачественных опухолей. Особенность данного типа раковых клеток в том, что они не имеют развития.
Новообразования данного типа активно размножаются и поражают яичники, а также метастазируют в другие органы. Лечение такой опухоли определяются стадией развития заболевания и раннем обнаружении.
Виды опухолевого процесса в яичниках:
Причины рака яичников и факторы риска
Данный диагноз «рак яичников» преобладает у людей с генетической наследственностью и может возникнуть случайным образом. Причинами возникновения злокачественного образования является: не наступление беременности, употребление алкоголя и табака, большая масса тела, прием эстрогенной терапии, наступление ранней и поздней менструации. Также на практике существуют и профилактические факторы: прием оральной контрацепции, роды и кормление грудью перевязка маточных труб.
Классификация рака яичников
Существует первичное, вторичное и метастатическое поражение. Рак яичников первичного характера развивается непосредственно в железе. Опухоль развивается в эпителиальной ткани, преимущественно с двух сторон. Поражение первичным типом рака чаще проявляется у женщин в возрасте тридцати лет. Вторичный тип рака яичников развивается в тератоидных, серозных и псевдомуцинозных кистах яичника. Поражение случается у женщин шестидесяти лет. Метастатическое поражение случается из-за распространения раковых клеток через кровь, лимфу к другим органам. Опухоли данного типа отличаются быстрым развитием и поражением органов.
Стадии рака яичников
Стадийность заболевания зависит от развития и роста опухоли, а также попаданию раковых клеток в лимфу и кровь.
Диагностика рака яичников
Диагностика рака яичников начинается с консультации врача. При гинекологическом обследовании происходит ректовагинальный осмотр, который помогает оценить проникновение опухолевого процесса в ткани. Также происходит пальпация живота, позволяющая оценить размеры опухоли.
Описанные симптомы и анализ семейного анамнеза позволяют врачу выявить риск возможности появления рака яичников. Для подтверждения или опровержения заключения гинеколога назначается ультразвуковые и компьютерные исследования. А также лабораторные анализы на уровень онкомаркеров.
Лечения рака яичников
Одним из методов лечения рака яичников является хирургическое вмешательство. Частичное или полное удаление органа зависит от возраста пациента и метастазирования опухоли. Для молодых женщин возможна заморозка яйцеклетки перед операцией, что позволяет продуцировать будущую возможность материнства.
Химиотерапия при постановке диагноза «рак яичников» показывает положительную динамику. Пациенту назначается внутривенное вливание токсичных веществ, воздействующих на опухолевые клетки. Подавление развития онкологии в яичниках может сопровождаться нежелательными побочными эффектами, такими как, рвота, диарея, тошнота, артериальная гипертензия и мышечные, суставные боли. За решением данной проблемы и снятию симптомов необходимо обратиться с жалобами к лечащему врачу для изменения программы химиотерапии.
Реабилитация
Профилактикой в возникновении опухоли в яичниках является постоянный прием оральных контрацептивов.
Кликабельный ряд и телефоны
Филиалы и отделения, где лечат рак яичников
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Что такое гранулезоклеточная опухоль
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, Санкт-Петербург
Эпидемиология
По данным разных авторов, гранулезоклеточные опухоли (ГКО) яичников составляют 1–2 % всех опухолей яичников и 5–8 % от всех злокачественных опухолей яичников [1–4]. В Санкт-Петербурге, по последним данным Популяционного ракового регистра, ГКО заболевают в среднем 12–13 женщин в год, что составляет 2,23 % от всех опухолей яичников [2]. Возрастное распределение частоты заболевания ГКО имеет два возрастных пика: постменопаузальный и препубертатный; около 5 % случаев выявляется в препубертатном периоде и более 60 % – в постменопаузальном [3], причем опухоли, возникающие в разные возрастные периоды, имеют свои клинико-морфологические особенности, в связи с чем R. Young и R. Scully разделили все ГКО на два типа: взрослый и ювенильный [6].
Этиология и патогенез
Опухоли яичников представляют собой гетерогенную группу опухолей, включающую эпителиальные, герминогенные и опухоли стромы полового тяжа. Принятое у клиницистов деление опухолей яичников на эпителиальные и неэпителиальные весьма условно, поскольку экспериментальные исследования на животных моделях доказывают эпителиальное происхождение клеток гранулезы и их роль в развитии рака яичников [7]. J.L. Pitman и соавт. [7] в эксперименте доказывают гипотезу развития рака яичников из недифференцированных гранулезных клеток, происходящих из регуляторных герминогенных клеток, которые длительное время могут оставаться доброкачественными и в процессе онтогенеза прогрессировать в злокачественные опухоли с различным фенотипом. Этим авторы объясняют значительное распространение рака яичников к моменту его диагностики и, наоборот, возможность раннего выявления ГКО. ГКО длительно растут локально, а затем распространяются на соседние органы и внутрибрюшинно. Пути метастазирования ГКО до конца не ясны. Метастазирование обычно происходит на поздних стадиях заболевания [8].
Этиология ГКО, как и большинства эпителиальных опухолей яичников, неизвестна. Некоторые исследования свидетельствуют о предрасположенности к развитию ГКО яичников женщин, подвергавшихся стимуляции овуляции по поводу бесплодия [9, 10].
ГКО яичников отличаются своей способностью выделять половые стероидные гормоны (эстрогены) и гликопротеидный гормон ингибин, которые используются в клинике как опухолевые маркеры. Выраженная гормонзависимость ГКО определяет клиническую картину заболевания и чувствительность к гормонотерапии [8].
Гистологическая классификация и морфологическое строение
Первое описание ГКО было сделано Rokitansky в 1855 г. [11], но до сих пор вопрос о злокачественном потенциале ГКО окончательно не решен [3, 9, 10]. Согласно гистологической классификации опухолей яичников, ГКО относятся к новообразованиям стромы-полового тяжа, к которым помимо ГКО относятся опухоли группы тека-фибром и сертоли-стромальноклеточные опухоли. Международная гистологическая классификация Всемирной организации здравоохранения опухолей яичников последнего пересмотра (2003) предусматривает для каждого гистологического типа опухоли морфологический код злокачественности с учетом определенных морфологических параметров. Согласно этой классификации, ГКО яичников взрослого типа имеют морфологический код 8620/1, а ювенильного – 8622/1. Код под дробью, равный единице, означает, что данная опухоль по классификации относится к пограничным опухолям или опухолям с непредсказуемым течением [3]. Опухоли с выраженными морфологическими признаками злокачественности (клеточный полиморфизм и высокая митотическая активность) обозначаются морфологами как злокачественные ГКО (код 8620/3), но они наблюдаются гораздо реже [2].
Макроскопическая картина ГКО взрослого типа, к которым относят около 95 % всех ГКО, чаще всего имеет вид инкапсулированной опухоли со средними размерами 12–13 см, имеющей гладкую или дольчатую поверхность [3]. На разрезе опухоль кистозно-солидной структуры, серовато-желтого или желтовато-коричневого цвета. Обнаруживаются очаги геморрагий и некроза [3, 12]. Эта макроскопическая картина настолько типична для ГКО взрослого типа, что обнаружение во время операции опухоли яичника, имеющей на разрезе желтоватый цвет с кровоизлияниями, позволяет врачу заподозрить именно ГКО яичника. Взрослый тип ГКО включает пять морфологических подтипов, среди которых наиболее частый – микрофолликулярный, характеризующийся тельцами Call-Exner и включениями типа «кофейных зерен». ГКО взрослого типа значительно чаще (в 95 %) поражают только один яичник. Очень редко ГКО могут иметь полностью кистозную структуру [3]. Макроскопическая картина ГКО ювенильного типа мало чем отличается от таковой взрослого типа. При ювенильном типе ГКО чаще имеют лобулярное строение и признаки лютеинизации, редко обнаруживают тельца Call-Exner [3, 11, 13]. При иммуногистохимическом исследовании в ГКО определяется экспрессия CD99, ингибина А, виментина, цитокератина, калретинина, S-100 протеина и гладкомышечного актина-α. При этом ГКО негативны по отношению к цитокератину 7 и мембранному антигену эпителиальных клеток [14, 15]. Диагноз ГКО представляет значительные трудности для патологоанатома и требует большого опыта работы.
Клиническое течение
ГКО в отличие от эпителиальных опухолей (аденокарцином) яичников в большинстве случаев выявляются в ранних стадиях. Раннее выявление ГКО определяется их выраженной гормонзависимостью, связанной с продукцией опухолью эстрогенов. Проявление гиперэстрогении (нарушения менструального цикла, аменоррея, ациклические кровотечения и кровотечения в постменопаузе) обнаруживают около 66 % больных ГКО [4, 16]. Гиперэстрогенией обусловлено частое сочетание ГКО с гиперплазией эндометрия (4–10 %) и аденокарциномой эндометрия (5–35 %) [4, 11]. Поэтому при обследовании пациенток с подозрением на ГКО необходимо выполнять биопсию эндометрия.
Симптомы и клиника ГКО яичников зависят от возраста пациентки и ее репродуктивного статуса. Поскольку ГКО продуцируют стероидные гормоны, у девочек в препубертаном периоде развитие ГКО может проявляться ложным преждевременным половым созреванием. В репродуктивном возрасте ГКО проявляются в различных нарушениях менструального цикла, связанных с явлениями гиперэстрогении. В постменопаузальном возрасте наиболее частым симптомом ГКО являются нерегулярные маточные кровотечения, связанные с гиперэстрогенией и часто сопутствующей в этом возрасте ГКО яичников гиперплазией или аденокарциномой эндометрия.
К поздним симптомам ГКО относятся таковые, аналогичные эпителиальным опухолям яичников (боли и тяжесть внизу живота, увеличение размеров живота). Эти симптомы свидетельствуют о значительном распространении ГКО, прогноз которых при поздних стадиях крайне неблагоприятный.
Диагностика
Основными диагностическими служат лучевые методы (ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография), данные которых свидетельствуют о том, что размеры ГКО варьируются от 1 до 30 см, а средний диаметр составляет около 12–13 см [11, 17]. Изображения, выявляемые при исследовании обоих типов ГКО, не отличаются и характеризуются как солидным компонентом, так и кистозным с многокамерными кистами. Сонно- и томографические изображения не специфичны для ГКО и не позволяют проводить адекватный мониторинг больных после лечения, которое с учетом возможности развития поздних рецидивов должно быть длительным [11, 17].
Опухолевыми маркерами при ГКО являются эстрадиол, ингибин и антимюллеровый гормон. Поскольку ГКО – это гормонально активные опухоли, продуцирующие эстрадиол, его повышение обнаруживается более чем у 80 % больных ранними стадиями. При прогрессировании заболевания и снижении дифференцировки опухоли снижается и уровень эстрадиола в крови. Ингибин – гликопротеидный гормон, существующий в двух формах: ингибин А и ингибин В. У женщин присутствуют обе формы ингибина. Они имеют разный профиль колебаний содержания в течение менструального цикла, связанный с изменениями уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В крови постменопаузальных женщин уровень ингибина очень низкий (менее 5 мг/мл), что определяет его высокую специфичность как опухолевого маркера [18].
По данным C.H. Mom и соавт. [19], концентрация сывороточного ингибина А была повышена у 67 % исследованных пациенток при первичной постановке диагноза ГКО и у 58 % – при рецидиве заболевания, а инги-бина В – у 89 и у 85 % больных соответственно. Антимюллеровый гормон практически не определяется у женщин в препубертатном периоде и постменопаузе, а в репродуктивном периоде его уровень не превышает 5 нг/мл.
У больных ГКО антимюллеровый гормон повышается в 76–93 % случаев, при этом его уровень в крови может достигать 1124 нг/мл [20–22]. Антиген 125 (CA-125) не коррелирует с опухолевым прогрессированием при ГКО [11, 18, 23].
Лечение
Хирургическое лечение. Основной метод лечения ГКО – хирургический. Объем операции зависит от стадии заболевания и возраста пациентки. Большинство клиницистов сходятся во мнении, будто в отношении пациенток юного и молодого возраста при IА-стадии заболевания можно ограничиться односторонней аднексэктомией с адекватным хирургическим стадированием, что позволяет сохранять этим женщинам репродуктивную функцию [24–26]. В пре- и постменопаузальном возрасте предпочтение отдается радикальной операции в объеме экстирпации матки с придатками и удаление большого сальника с обязательным оптимальным хирургическим стадированием [24–30]. Как показывают данные литературы [31] и собственный опыт, при метастатических и рецидивирующих ГКО в связи с их поздним рецидивированием хороший эффект дают повторные циторедуктивные операции. Однако эффективность их снижается с каждым последующим рецидивом заболевания.
Химиотерапия. Влияние объема операции на прогноз заболевания в настоящее время не определено, как и не определена роль адъювантной химиотерапии [28–30, 32, 33]. В настоящее время признано, что при I стадии ГКО и благоприятном прогнозе можно ограничиться только операцией, тогда как при более распространенных процессах и неблагоприятном прогнозе целесообразно применение послеоперационной химиотерапии [34]. К основным препаратам лечения ГКО яичников относятся производные платины, этопозид, блеоцин, винбластин, доксорубицин, таксаны. В качестве I линии химиотерапии пациенток после радикального удаления опухоли обычно проводят 3 курса по схеме BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин), а при оставшихся опухолевых очагах – 4 курса химиотерапии по той же схеме [34]. В широкомасштабное проспективное исследование GOG (Gynecologic Oncology Group) были включены 57 пациенток с ГКО яичников II–IV стадий, получавших в качестве I линии химиотерапии схему BEP. Исследование показало, что 69 % пациенток с распространенными стадиями и 51 % с рецидивами заболевания наблюдались без прогрессирования в течение трех лет, что, по мнению авторов, делает перспективным применение схемы BEP в качестве I линии химиотерапии пациентов с распространенными стадиями ГКО и рецидивами заболевания после хирургического лечения [35].
В качестве II линии химиотерапии рекомендуется использовать схемы PVB (цисплатин, винбластин, блеоцин), CAP (циклофосфан, доксорубицин, цисплатин) и TP (таксол, цисплатин) [30, 34, 36].
Гормонотерапия. Перспективным направлением паллиативного лечения рецидивов ГКО считается гормонотерапия на базе прогестагенов (мегестрол) и агонистов гонадотропин-релизинг-гормонов [34, 37, 38].
В обзоре R.D. Hardy и соавт. [8] приводятся данные о 22 ГКО, которые были прогестерон-рецептор-положительными, а 32 % из них были эстроген-рецептор-положительными. Применение авторами еженедельно чередующихся циклов мегестрола и тамоксифена позволило достигнуть пациенту с третьим рецидивом ГКО полной ремиссии через 22 месяца лечения и 5-летней безпрогрессивной выживаемости [8].
Аналоги гонадотропин-рилизин-гормонов (лейпролидацетата и др.) ингибируют высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона и таким образом ингибируют стероидгенез яичников. Это в свою очередь уменьшает стимуляцию клеток гранулезы [38, 39]. Проспективное исследование терапии лейпролид ацетатом 6 пациентов с рецидивами ГКО показало частичный ответ на терапию 40 % и стабилизацию – 60 % пациенток [40].
В настоящее время исследуется эффективность применения таргетной терапии, а именно ингибиторов mTOR в лечении ГКО яичников [41].
Лучевая терапия. Лучевая терапия ГКО яичников применяется в ограниченных случаях – при локализованных рецидивах или метастазах опухоли, а также при противопоказаниях к химиотерапии [33]. По данным J.K. Wolf и соавт., сообщающих о 14 пациентках с ГКО, получавших лучевую терапию по поводу клинически оцениваемых опухолевых узлов, эффект был получен от 6 (43 %) больных. Из них 3 пациентки наблюдались затем в течение 21 года без признаков рецидива заболевания, а остальные 3 имели рецидив в сроки от 4 до 5 лет. Остальные 8 (57 %) пациенток либо не ответили на лучевую терапию, либо имели прогрессирование заболевания [42]. Е. Choan и соавт. [43] сообщили о 3 случаях эффективной лучевой терапии в суммарной дозе 30–50 Грей больных рецидивной или остаточной ГКО яичников. При этом опухоли регрессировали на 85–90 %, а продолжительность ответа на лучевую терапию составила от 5 до 21 месяца.
Прогноз
Клинически непредсказуемое течение ГКО определяется тем, что от 10 до 50 % этих опухолей могут рецидивировать через длительный период времени после первоначального диагноза в сроки от 10 до 30 лет, при этом иметь агрессивный потенциал [4, 36, 44]. Если при I стадии ГКО 5-летняя выживаемость составляет 94–98 %, то при II–III стадиях – 70–44 % [45, 46]. При этом частота рецидивов возрастает со стадией заболевания от 5,4 % при I, до 21 – при II и 40 % – при III стадиях [47]. Тем не менее около 90 % ГКО взрослого типа диагностируются в I стадии заболевания, и именно в этой группе пациентов оценить прогноз очень трудно [17, 45, 48]. Особенно сложным представляется решение о выполнении органосохраняющей операции при I стадии ГКО. Такое решение должно основываться на оценке прогноза.
Неоспоримыми прогностическими факторами при ГКО считают стадию заболевания и оставшиеся опухолевые массы после выполненной операции [5, 11, 47]. Большинство авторов сходятся во мнении, будто размер опухоли больше 5–10 см неблагоприятно влияет на прогноз заболевания [4, 5, 12]. Некоторые исследователи считают, что возраст моложе 40 лет оказывает благоприятное влияние на прогноз, а разрыв опухоли во время операции – неблагоприятное влияние, хотя мнения по этим вопросам противоречивы [4, 6, 27, 49].
Прогностическое значение таких морфологических признаков, как степень дифференцировки, митотическая активность и полиморфизм опухоли при ГКО I стадии, когда особенно важно оценить прогноз заболевании, неоднозначно оценивается исследователями [5, 6, 11, 12, 49, 50]. Согласно данным некоторых исследований, экспрессия в ГКО мутантного гена p53 ассоциируется с плохим прогнозом, а экспрессия ингибина – с хорошим [51, 52].
Однако до сих пор ГКО как взрослого, так и ювенильного типов считаются «непрогнозируемыми опухолями», т. к. вопрос об их злокачественном потенциале окончательно не решен [5].
Собственные исследования
С целью повышения точности прогноза для больных при ГКО яичников взрослого типа мы совместно с А.В. Волковой и О.Ф. Чепиком предприняли клинико-морфологическое исследование [33, 53, 54]. Клинические факторы прогноза были изучены в отношении 62 первичных больных ГКО яичников взрослого типа I–IV стадий заболевания в возрасте от 21 до 77 лет, получавших хирургическое или комбинированное лечение в НИИ онкологии им. профессора Н.Н. Петрова с 1980 по 2002 г. Срок наблюдения за больными составил в среднем 129,4 ± 11,5 месяца (от 3 до 294 месяцев). I стадия заболевания была установлена 49 (79,1 %) пациенткам, II – 2 (3,2 %), III – 8 (12,9 %), IV стадия – 3 (4,8 %) больным. Только хирургическому лечению подверглись 16 пациенток с I стадией заболевания, 46 больным проведено комбинированное лечение, включившее операцию и химио- или лучевую терапию. Рецидивы заболевания возникли у 24 (38,7 %) больных. При этом опухоли I стадии рецидивировали в 12 (25 %) (Iа-стадии – в 9,1 %, Ib-cтадии – в 62,5 %), а III–IV стадий – в 11 (100 %) случаях.
Во время исследования был выполнен многофакторный анализ клинических, морфологических данных и результатов лечения ГКО яичников взрослого типа, полученных при детальном изучении историй болезни, протоколов операций, поликлинических карт, при пересмотре микропрепаратов и проведении иммуногистохимического исследования, а также в процессе динамического наблюдения за пациентками выполнен на основании анкеты, включившей 72 фактора. Оценено их влияние на прогноз заболевания. Помимо этого у 17 больных ГКО взрослого типа были изучены иммуногистохимические факторы (экспрессия антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора р53, онкобелка HER2/neu и ингибина).
В результате проведенного исследования нами было установлено, что возраст больных, состояние их менструальной функции, срок наступления менархе и менопаузы, длительность симптомов заболевания, накопление асцитической жидкости, размеры, типы, варианты строения и гормональная активность опухолей, наличие в них патологических форм митозов и уровень сверхэкспрессии онкобелка HER2/neu не влияют на прогноз заболевания.
На прогноз ГКО яичников взрослого типа влияют такие факторы заболевания, как распространение опухоли за пределы капсулы, митотическая активность опухоли (число митозов), экспрессия антигена Ki-67, экспрессия мутированного гена-супрессора р53, экспрессия ингибина(см. таблицу).
При этом благоприятный прогноз ГКО ассоциировался с такими показателями, как I стадия заболевания, одностороннее поражение яичников, отсутствие распространения опухоли за пределы капсулы, низкий уровень митотической активности (≤ 3 митозов на 10 полей зрения), экспрессия антигена Ki-67 (≤ 10 %) и экспрессия мутированного гена-супрессора р53 (≤ 5,5 %), а также с высоким уровнем экспрессии ингибина (3 балла). Неблагоприятный прогноз, напротив, ассоциировался с распространенными стадиями заболевания (II–IV), двусторонним поражением яичников, распространением опухоли за пределы капсулы, высоким уровнем митотической активности опухоли (> 9 митозов на 10 полей зрения), экспрессией антигена Ki-67 (> 11 %) и мутированного гена-супрессора р53 (> 14 %), а также и низким уровнем экспрессии ингибина (≤ 2 баллов).
При этом минимальные ожидаемые показатели общей и безрецидивной выживаемости больных составили 144 и 118 месяцев соответственно у больных с благоприятным прогнозом и 84 и 36 месяцев соответственно у больных с неблагоприятным прогнозом.
На основании проведенного исследования была предложена математическая модель зависимости продолжительности жизни больных и длительности беспрогрессивного периода заболевания от уровня экспрессии антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора р53, митотической активности ГКО яичников взрослого типа (рис. 1–3), которая оказалась адекватной результатам клинических наблюдений с вероятностью р