что такое гистогенез опухоли
Что такое гистогенез опухоли
Резюмируя сведения по гистогенезу новообразований и причинах их клеточной гетерогенности, следует подчеркнуть следующее
1. Опухоли (кроме тератогенных) возникают из камбиальных клеток, в определенной степени детерминированных н определенным образом специализированных в каждом органе и ткани по-своему.
2. Опухолевые клетки сохраняют способность к специфической (ультра структурной и иной) дифференцнровке и морфогенетические потенции (на правление илн направления дифференцировки), свойственные исходным для них камбиальным клеткам.
3. Большинство опухолей имеет моноклоиальное происхождение, т е возникают из одной клетки.
Принимая во внимание вышеизложенное и учитывая найденные электронно-микроскопические особенности различных опухолевых клеток (легких, же лудка, почек, щитовидной железы ит.д.), представляется возможным следующим образом объяснить некоторые стороны развития н гистогенеза ио вообразований человека.
Если малигнизация происходит на уровне клеток-предшественников, то в опухоли встречаются либо только недифференцированные клетки (если по каким-то причинам их дифференцировка не происходит), либо, кроме группы недифференцированных, в опухоли имеется также группа дифференцирован иых клеток, но какого-либо одного типа (в раке легкого это может быть плоский эпителий или клетки типа слизистых, или пневмоцитов II, или типа эндокринных и т. д., в раке желудка клетки типа слизистых или обкладочных, или главных и т.д.)
Если малигнизации подвергаются стволовые клетки, то в опухолях наблюдаются или только иедиффереицированные клетки, илн, кроме них, имеются также и дифференцированные, но одновременно несколько типов, отражающих полный набор дифференцированных типов клеток, характерных для соответствующего гомологичного нормального органа или ткани.
Возможна малигнизация и на уровне клеток частично коммитированных, занимающих промежуточное положение между стволовыми клетками и клетками-предшественниками. В этих случаях в опухоли будет образовываться также несколько типов клеток, но не полный их набор, обусловленный степенью коммитированности клеток, подвергающихся малигнизации.
Теоретически нельзя исключить малигнизацию одновременно двух и больше видов клеток-предшествеиников с образованием опухоли, содержащей соответственно несколько различных типов дифференцированных клеток. Однако обнаружение в опухоли двух самостоятельных дифференцированных типов клеток и раковых клеток-химер, обладающих одновременно ультраструктурными признаками двух различных клеточных типов, например пневмоцитов. И н эндокринных клеток, пневмоцитов II и плоского эпителия и т д, может свидетельствовать о том, что малигнизация происходит на уровне полипотентных стволовых или частично коммитированных клеток
Опухолевые недифференцированные клетки (2-я группа) являются или стволовыми, или частично коммитированными, или клетками предшественниками, а в целом опухоль — это сложная динамическая популяция клеток одного или нескольких типов, находящихся на различных уровнях дифференцировки и постепенного созревания. Найденные закономерности расширяют и уточняют представление о моноклональном происхождении опухолей, так как объясняют причину одновременного существования клеток могут несколько различных типов в одной и той же опухоли.
При моноклональном происхождении опухолей из стволовой или коммитированной клетки в процессе ее дальнейшей пролиферации и днфференцировки в новообразовании развивается несколько различных клеточных линий, ведущих к образованию соответственно нескольких типов дифференцированных клеток.
Таким образом, основные теоретические предпосылки, определяющие общие принципы систематизации и классификации опухолевых клеток с целью ультраструктурного анализа новообразований человека, связаны с представлением об определенной способности опухолевых клеток к специфической ультраструктуриой дифференцировке с сохранением в опухолевых клетках в той или иной степени ультраструктурной органо-, ткаие- и цитоспецифичности, т.е. с представлением о морфогенетических потенциях камбиальных клеток, являющихся источником образования опухолей.
Следовательно, в новообразованиях, казалось бы, состоящих из беспорядочного многообразия ультраструктурных вариантов опухолевых клеток, можно установить достаточно четкие закономерности, определяющие их клеточный состав, и наметить конкретные пути использования электронной микроскопии в теоретических исследованиях и практической онкологии, в частности в дифференциальной диагностике опухолей человека, в определении степени их дифференцировки, гистогенеза и других клинических и биологических особенностей.
В заключение следует подчеркнуть целесообразность и необходимость применения электронной микроскопии для диагностики опухолей человека, так как она оказывает существенную помощь именно в тех случаях, когда диагностические возможности световой микроскопии исчерпаны. Практика показала, что примерно 5—10% биопсий нуждаются в ультраструктурной идентификации.
Этот метод получает все более широкое применение во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР, где он стал впервые использоваться в нашей стране, и в других учреждениях. Необходимо заметить, что для целей электронно-микроскопической диагностики может быть использован не только свежий, но также фиксированный в формалине н залитый в парафин материал.
Что такое гистогенез опухоли
Исследование процессов гистотипической дифференцировки в процессе и после лечения невозможно вести в отрыве от данных о гистогенезе и патогенезе опухолей, а также о составе клеточных популяций Ультраструктурный анализ многих опухолей человека дал возможность уточнить некото рые стороны их развития и дифференцировки. Сохранение в опухолевых клетках способности к дифференцировке позволяет отвергнуть представление о потере механизмов, обеспечивающих ее. Клетками-мишенями, непосредственно подвергающимися малигнизации в подавляющем большинстве органов и тканей, являются их камбиальные элементы.
Если малигнизация происходит на уровне клеток-предшественников, то в опухоли встречаются либо только недифференцированные клетки, либо дифференцированные одного типа Если малигнизации подвергаются стволовые клетки, то в опухолях наблюдаются или только недифференцированные клетки, или дифференцированные нескольких типов. В соответствии с этой схемой Н. Ю. Полонская (1984) расположила опухоли костей в следующий восходящий ряд уровня дифференцировки опухоль Юинга, первичная примитивная мультипотентная саркома, остеогенная саркома, хоидросаркома, злокачественная остеобластокластома, ретикулосаркома, паростальная саркома, остеобластокластома, хоидробластома, ходромиксоидная фиброма, остеоид-остеома и хондрома.
Изменения в составе клеточной популяции опухоли могут служить самостоятельным показателем патоморфоза. Признаками таких изменений могут быть морфология клеток, их биохимические, функциональные, иммунологические и другие свойства. Так, в остеогенной саркоме после лучевой и химиотерапии происходят следующие изменения в составе клеточных популяций. С одной стороны, уменьшается количество клеток и ядер в единице объема ткани, а с другой — в популяции начинают преобладать клетки с большими по величине ядрами. По содержанию ДНК после лечения происходило увеличение количества полиплоидных клеток и возрастание гетерогенности опухолевой популяции.
Рост плоидности и гетерогенности клеток остеогениой саркомы происходил по мере отдаления сроков исследования от начала лечения. По данным радиоавтографии изменялась пролиферативная активность клеток процент меченых клеток до облучения колебался 0,90—7,21, а после облучения 0,58—6,85. Более показательным и статистически достоверным оказалось изменение распределения клеток по интенсивности метки (числу зерен серебра над ядром).
Неоднократно предпринимавшиеся попытки строить прогноз результатов лечения на основе степени дифференцировки опухоли имеют больше групповое, чем индивидуальное значение. Как оказалось, это связано с неточностями светооптической оценки состава клеточной популяции опухоли. Предпринятые в этом отношении электронно-микроскопические исследования дают обнадеживающие результаты, но число таких наблюдений пока еще невелико, а потому делать окончательные выводы преждевременно.
Одним из демонстративных проявлений лечебного патоморфоза является изменение роста опухоли. Поскольку определить массу опухоли в процессе лечения невозможно, то на практике измеряют скорость роста (и регрессии) и ее размеры. При эффективном лечении скорость роста опухоли замедляется, а ее размеры уменьшаются вплоть до полного исчезновения новообразования. Однако к оценке эффективности лечения опухолей разных локализаций, основанной на клинически выявляемых экзофитных структурах, необходимо под ходить с достаточной осторожностью. Об этом свидетельствуют, например, клинико-анатомическне сопоставления при раке гортани. С одной стороны, при явном визуальном и макроскопическом уменьшении размеров новообразования при гистологическом исследовании обкаруживали лучевые изменения опухолевых клеток слабой и средней степени. С другой стороны, у больных, у которых раковые клетки при гистологическом исследовании не находили, клинически на фоне изъязвления слизистой оболочки «опухоль» определялась отчетливо. В этих случаях визуально определяемое новообразование с онкологической н лечебной точек зрения представляет собой «мертвую» опухоль, которая представлена полями некроза, воспалением и разрастанием соединительной ткани в разных сочетаниях.
Таким образом, расхождение в макроскопической и гистологической картине опухоли может явиться причиной ошибки в оценке результатов лечения.
В процессе лечения и после его завершения изменяется рост отдельных клеток в сторону гипертрофии и(или) атрофии. Появление в опухоли гигантских одно- и многоядерных клеток является одним из ранних показателей лечебного патоморфоза.
Морфология гигантских опухолевых клеток, определяемая на уровне световой микроскопии с помощью цитологических и гистологических методов, весьма разнообразна. Различие касается размеров ядер и клеток, состояния органелл, содержания нуклеиновых кислот, сохранности базофилии цитоплазмы, выраженности дистрофических и некробиотических процессов и т. д.
Гигантские клетки опухоли — это те активно пролиферирующие и функционирующие клетки, в которых повреждение некоторое время компенсируется внутриклеточными восстановительными процессами, затем оно прогрессирует, и клетка погибает. Этот вывод основывается на расположении и ультраструктурных особенностях клеток (наличие признаков повреждения и регенерации органелл), а также на том, что по мере удлинения сроков после лечения количество «лечебных форм» убывает. В рецидивных опухолях клеток не находят. Следовательно, если в процессе лечения компенсаторно-приспособительные процессы преобладают над процессами повреждения мы видим морфологически не измененные клетки, а в противоположном случае дистрофические и некротизированные клетки.
С биологической проблемой приспособительных и компенсаторных процессов на клеточном уровне тесно связана клинико анатомическая форма рецидивов опухоли после лечения. Источниками местного рецидива часто служат сохранившиеся (т. е. восстановившиеся от повреждений или поврежденные) клетки опухоли 1рис 17) Продолжение роста может оказаться как в центральных, так и в периферических отделах опухоли пролиферация клеток встречается в фрагментах оставшейся опухоли, а также в их в метастатических очагах. Если рост опухоли возобновляется в ткани, то происходит ее «расплавление». Цитогенез рецидивов точно не установлен. Можно лишь предполагать, что в разных случаях он неопределяется. В одних новообразованиях находят пролиферацию недифференцированных клеток, в других опухолях в цикл могут вступать дифференцированны левые клетки, т е. клетки с органо- и (или) тканеспецифическими признаками, которые вышли из цикла в фазу (G1 или G0 только временно. Наконец может быть сочетание указанных вариантов
Морфологическим проявлением лечебного патоморфоза опухолей нарушение соединения клеток, которое приводит к их дискомплек дезинтеграции тканевого пласта. В клиническом плане этот феномен клеточным перемещением представляет интерес с точки зрения его значения для процесса метастазирования опухолей, а также как диагностический тест патоморфоза. Однако четких доказательств увеличения частоты метастазирования под влиянием лечения в клинике нет. В редких случаях в метастазах вне зоны облучения наблюдаются изменения, характерные для патоморфоза опухолей. Можно предполагать, что дискомплексированные и поврежденные клетки, как и неповрежденные, способны метастазировать, делиться н давать рост опухоли в новых условиях. Но строгих доказательств наличия такого процесса не получено.
Гистогенез опухолей
Гистогенез о п у х о л и — определение ее тканевого происхождения.
Выяснение гистогенеза опухоли имеет большое практическое значение не только для правильной морфологической диагностики опухоли, но и для вы- бора и назначения обоснованного лечения. Известно, что опухоли разного тканевого происхождения проявляют неодинаковую чувствительность к луче- вой терапии и химическим препаратам.
Гистогенез опухоли и гистологическая структура опухоли — понятия неод- нозначные. По гистологической структуре опухоль может приближаться к той или иной ткани, хотя гистогенетически с этой тканью не связана. Это объяс- няется возможностью крайней изменчивости структуры клетки в онкогенезе, отражающей морфологическую катаплазию.
Гистогенез опухоли устанавливается с помощью морфологического изуче- ния строения и сравнения клеток опухоли с различными этапами онтогенети- ческого развития клеток органа или ткани, в которых развилась данная опу- холь.
В опухолях, построенных из дифференцированных клеток, гистогенез устанавливается сравнительно легко, так как сохраняется большое сходство опухолевых клеток с клетками ткани или органа, из которого опухоль возни- кает. В опухолях из недифференцированных клеток, потерявших сходство с клетками исходной ткани и органа, установить гистогенез очень трудно, а иногда невозможно. Поэтому существуют еще опухоли неустановленного гистогенеза, хотя число таких опухолей уменьшается благодаря использова- нию новых методов исследования: электронно-микроскопического, иммуноги- стохимического, гисто- и цитоферментохимического и, особенно, экспланта- ции тканей и тканевых структур. На основании электронно-микроскопических данных (Н. А. Краевский, Н. Т. Райхлин) и исследований культуры тканей (Н. Г. Хлопин, А. Д. Тимофеевский) было показано, что клетки организма при опухолевом превращении не утрачивают сложившихся в фило- и онтоге- незе специфических свойств.
Обычно опухоль возникает в тех участках тканей и органов, где в ходе ре- генерации наиболее интенсивно идет размножение клеток — в так называемых пролиферативных центрах роста. Здесь встречаются менее диффе- ренцированные клетки (клетки-предшественники) и чаще появляются условия для развития клеточной дисплазии с последующей трансформацией в опу- холь. Такие центры наблюдаются в периваскулярной ткани, в базальной зоне многослойного плоского эпителия, в криптах слизистых оболочек. Источни- ком возникновения опухоли могут быть участки метаплазии эпителия; по- являющиеся при этом недифференцированные клетки подвергаются катапла- зии. Иногда опухоль возникает из отщепившихся в эмбриогенезе тканевых зачатков, тканевых дистопий.
лиальная опухоль развивается только из эпителия, мышечная — из гладких или поперечнополосатых мышц, нервная — из различных клеток нервной си- стемы, костная — из костной ткани и т. д.
В 1969 г. Фулдс на основании данных экспериментальной онкологии со- здал теорию прогрессии опухолей. По этой теории опухоль рассма- тривается как образование, непрерывно прогрессирующее через качественно отличные стадии, под которыми подразумеваются наследуемые изменения не- обратимого характера одного или нескольких отчетливо проявляющихся при- знаков. Приобретение опухолевых свойств происходит стадийно, в результате смены одной популяции клеток другой популяцией, путем отбора клеточных клонов или мутации опухолевых клеток. Так создается основа для все боль- шей автономности клеток и их максимальной приспособленности к среде.
По теории прогрессии опухолей сроки прохождения стадий, отдельные свойства, характеризующие злокачественную опухоль, могут значительно варьировать, появляться независимо друг от друга и создавать различные комбинации признаков (независимая прогрессия различных признаков опухоли). Опухоли одного и того же типа не достигают конечного результата одним и тем же путем: одни опухоли приобретают свои окончательные свойства сразу (прямой путь), другие — пройдя ряд промежу- точных стадий (непрямой путь)— в ходе прогрессии происходит отбор альтеративного пути развития. При этом развитие опухоли по пути прогрессии никогда нельзя считать завер- шенным.
По теории прогрессии опухолей доброкачественные опухоли представляют собой одну из фаз прогрессии, не всегда реализующихся в виде злокачествен- ной опухоли. Поэтому доброкачественные опухоли разделяют на Опухоли с высоким и минимальным риском малигнизации. Независи- мость прогрессии различных признаков опухоли позволяет объяснить не- предсказуемость поведения опухоли, например, наличие метаста- зов при гистологически доброкачественной опухоли и их отсутствие при гистологически явно злокачественной опухоли с инвазивным ростом. Из этого следует, что в ряде случаев при определенных опухолях может появиться от- носительная самостоятельность таких признаков опухоли, как клеточный ати- пизм, инвазивный рост и способность к метастазированию. Но это не являет- ся правилом для большинства злокачественных опухолей.
ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ ОРГАНИЗМА НА АНТИГЕНЫ ОПУХОЛИ
На антигены опухолевых клеток (опухолевые антигены) возникают обе формы иммунногоответа: гуморального с появлением антител и кле- точного с накоплением Т-лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных против опухолевых клеток. Противоопухолевые антитела не только защищают организм от опухоли, но и могут содействовать ее прогрессиро- в а н и ю, обладая эффектом усиления (enhancement — феномен). С помощью макрофагов Т-киллеры разрушают опухолевые клетки. Таким образом, про- тивоопухолевая иммунная защита подобна трансплантационному иммунитету (см. с. 143).
Морфологически проявления иммунной реакции на антигены опухоли вы- ражаются в накоплении в строме опухоли и особенно по периферии ее имму- нокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макро- фагов.
Клинико-морфологические наблюдения показывают, что в тех случаях, когда строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, наблюдается сравнительно медленное развитие опухоли. Опухоли же с полным отсут- ствием в строме иммунокомпетентных клеток растут быстро и рано дают метастазы.
На ранних стадиях развития опухоли, еще до возникновения метастазов в регионарных к опухоли лимфатических узлах, отмечаются признаки анти- генной стимуляции. Они проявляются в гиперплазии лимфатических фолликулов с увеличением размеров их центров размножения, гиперплазии ретикулярных и гистиоцитарных элементов по ходу синусов (так называемый синусный гистиоцитоз), которые рассматриваются как выражение противоопухолевой защиты и как благоприятный прогностический признак при отсутствии метастазов опухоли.
Имеются данные об участии тимуса в противоопухолевой защите: он осуществляет иммуно- логический надзор, обеспечивающий элиминацию опухолевых клеток. Американский ученый Гуд показал, что удаление вилочковой железы приводит к учащению возникновения индуцированных онкогенными вирусами опухолей, сокращению латентного периода их развития, т. е. к сниже- нию резистентности организма к опухолевому росту. Имеются наблюдения более частого разви- тия опухолей у больных, у которых по каким-либо причинам была удалена вилочковая железа. Статистически доказана зависимость частоты развития опухолей у человека от состояния этой железы — учащение опухолей по мере усиления возрастной инволюции тимуса. Наконец, устано- влена определенная связь между интенсивностью лечения иммунодепрессантами и учащением развития опухолей в группе лечившихся больных.
Иммунный ответ при опухолях несостоятельный. Среди причин этой несостоятельности выделяют следующие (Р. В. Петров): 1) усиливаю- щее рост опухоли действие циркулирующих противоопухолевых антител (по типу эффекта усиления); 2) блокада специфических «противоопухолевых» ре- цепторов на поверхности лимфоцитов циркулирующими в крови опухолевы- ми антигенами. Не исключено влияние иммунологической толерантности, им- мунодепрессивного действия самой опухоли, дисбаланса между скоростью иммунного ответа и ростом опухоли, генетически детерминированной «не- отвечаемости» на определенные опухолевые антигены, недостаточности им- мунного надзора со стороны тимуса.
ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ (КАУЗАЛЬНЫЙ ГЕНЕЗ)
Все многообразие взглядов на этиологию может быть сведено к четырем основным теориям: 1) вирусно-генетической, 2) физико-химической, 3) дисон- тогенетической, 4) полиэтиологической.
1.Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в раз- витии неоплазм онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории (Л. А. Зильбер) заключается в представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки, т. е. в объединении нуклеиновой кислоты вируса с гене- тическим аппаратом клетки, которая превратится в опухолевую. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК- содержащими (онкорнавирусы). Среди эк- зогенных вирусов (ДНК- и РНК-содержащих) в этиологии опухолей человека имеют значение герпесоподобный вирус Эпштайна-Барр (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и некоторые другие. Наряду с экзогенными в настоящее время обнаружены и эндогенные онкогенные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызывать опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза — поражение вируса-
ми клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые, вторая — раз- множение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет роли.
2. Физико-химическая теория сводит возникновение опухоли к воздействию различных физических и химических веществ. Уже много лет назад замечено, что под влиянием разных раздражителей возникает рак. Та- кие наблюдения дали повод Р. Вирхову еще в 1885 г. создать «теорию раздра- жения» для объяснения причин возникновения рака. По существу физико-хи- мическая теория — это дальнейшее развитие теории Вирхова с рядом дополнений и изменений. В настоящее время известна большая группа опухо- лей, относящихся к так называемому профессиональному раку. Это рак легких в результате запыления пылью, содержащей канцерогенные веще- ства (на кобальтовых рудниках), рак кожи рук у рентгенологов, рак кожи у лиц, работающих на парафиновых производствах, рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями. Установлено несомненное влия- ние курения на частоту рака легкого. Имеются бесспорные доказательства зна- чения радиоактивных изотопов для возникновения опухолей.
Следовательно, развитие опухоли может быть связано во многих случаях с воздействием канцерогенных веществ (канцерогенов).
Особое внимание в последнее время привлекают химические канце- рогены, среди которых наиболее активными считаются полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоедине- ния, офлатоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибов. Химические канцерогены могут иметь эндогенное происхождение (Л. М. Ша- бад). Среди эндогенных химических канцерогенов велика роль метаболитов триптофана и тирозина.
Доказано, что химические канцерогены действуют на генетический аппарат клетки. По аналогии с вирусно-генетической теорией можно говорить о «включении» канцерогенов в вирусный геном.
К химическому канцерогенезу примыкает дисгормональный кан- церогенез. Показано, что в возникновении и стимуляции роста опухолей играют роль нарушения гормонального равновесия. Дисбаланс тропных гор- монов рассматривается как пусковой механизм канцерогенеза. Особенно вели- ко участие в этом процессе эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролифера- тивных процессов в организме.
3. Дисонтогенетическаятеория (disontogenesis — порочное разви- тие) создана Конгеймом (1839—1884). Согласно этой теории, опухоли возни- кают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений и порочно развитых тканей при действии ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение небольшого числа опухолей.
4. Полиэтиологическая теория подчеркивает значение разно- образных факторов (химических, физических, вирусных, паразитарных, дис- гормональных и др.) в возникновении опухолей, считая, что комплекс этих факторов может вести к глубокому нарушению обмена веществ в клетках и появлению клонов опухолевых клеток. Все перечисленные теории происхо- ждения опухолей как бы объединяются полиэтиологической теорией.
Вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую не может считаться решенным, а, между тем, в познании именно этого вопроса и лежит разгадка всей сложной проблемы развития опухоли. Вероятно, опухолевая клетка возникает при воздействии разнообразных факторов в результате му- тации, т. е. внезапной трансформации генома, приводящей к изменению наследственных признаков клетки и появлению клона опухолевых клеток.
КЛАССИФИКАЦИЯ И МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ
Современная классификация опухолей построена по гистогенетиче- скому принципу с учетом их морфологического строения, локализации, особенностей структуры в отдельных органах (органоспецифичность), добро- качественности или злокачественности. Такая классификация предложена для унификации обозначения опухолей во всех странах Комитетом по номенкла- туре опухолей Интернационального противоракового объединения. По этой классификации выделяется семь групп опухолей, а их общее число превышает 200 наименований.
Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органонеспецифические)
Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также эпителиальных покровов (органоспецифи- ческие)
Опухоли меланинобразующей ткани
V. Опухоли нервной системы и оболочек мозга
VI. Опухоли системы крови
Ниже приводится описание наиболее ярких представителей опухолей ка- ждой группы.
Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.