что такое гипоксия и как она проявляется

Причины, по которым возникает кислородное голодание, и как его избежать

Что такое гипоксия и как она влияет на организм?

При поступлении в живую клетку молекулы кислорода (О2), происходит синтез АТФ (аденозинтрифосфат) – «топлива» живого организма. АТФ производят клеточные митохондрии на фоне процесса окисления. Вещество необходимо для работоспособности и нормальной жизнедеятельности как отдельных тканей и органов, так и всего организма. Если кислорода нахватает, то и уровень АТФ снижается. В результате клетки не получают необходимого питания, что провоцирует развитие острых и хронических болезней.

Признаки гипоксии могут наблюдаться как в целом организме, так и в отдельных тканях/органах/частях тела. Но даже если нехватка кислорода затронула небольшой участок ткани, это может негативно сказаться на состоянии всего организма. Самыми чувствительными к уровню кислорода являются составляющие нервной системы: головной и спинной мозг, нервная ткань.

Насыщенность организма кислородом называют сатурацией. Этот параметр измеряется пульсоксиметрами – небольшими устройствами, которые крепятся на палец или ухо человека. В норме сатурация составляет 95% и более. Если показатель снизился всего на 1% и составляет 94% – это признак нарушений, требующий врачебной консультации.

Почему возникает кислородное голодание?

Патология может быть настолько непродолжительной, что организм не получит вреда. Но бывают продолжительные состояния нехватки кислорода, провоцирующие множественные нарушения в функционировании органов и целых систем. Особенно опасно при продолжительной гипоксии отмирание клеток головного мозга.

Выделяется несколько причин возникновения данной патологии:

На то, каким будет прогноз, влияет причина возникновения нарушения и насколько быстро человек получил медицинскую помощь. Гипоксия может стать причиной необратимых патологий и запустить тяжелые процессы в организме, которые сложно откорректировать. Во избежание осложнений при первых признаках кислородного голодания следует немедленно обратиться в больницу.

Как проявляется кислородная недостаточность?

Клиническая картина зависит от степени тяжести патологии, длительности нехватки кислорода, ее причины и вида. Острый вид развивается в течение нескольких мину или часов, имеет выраженные симптомы и грозит тяжелыми, порой необратимыми последствиями. Хронический вид развивается несколько месяцев или лет, что дает возможность организму приспособиться к изменениям. Но, в конечном счете, этот вид нарушения тоже приводит к опасным результатам.

На необходимость пройти обследование указывают следующие симптомы:

Организм пытается самостоятельно справиться с нехваткой кислорода. Это имеет следующее проявление:

Методы терапии

Порой для устранения признаков кислородного голодания достаточно выйти на свежий воздух или проветрить помещение. Но если причиной патологии являются более серьезные факторы, такие как заболевания внутренних органов или отравление, применяются серьезные методы лечения.

Популярные методы борьбы с кислородной недостаточностью:

Для обеспечения организма жизненно необходимым элементом успешно применяется оксигенотерапия. Для ее проведения используется кислородный аппарат. Он выдает смесь, состоящую из кислорода на 95%. Медицинские кислородные аппараты используют в больницах и санаториях, они могут применяться для длительного лечения или оказания неотложной помощи. В машинах скорой помощи устанавливают портативные устройства. Оксигенотерапию назначают людям с сердечной и легочной недостаточностью, гипертензии легких и т. д.

Кроме медицинских аппаратов существуют:

Применение данных устройств позволяет компенсировать гипоксию на фоне сердечной и легочной недостаточности, благодаря чему устраняется одышка, восстанавливается работа сердца, снижается уровень интоксикации. Кислородотерапия применяется в восстановительный период после хирургического вмешательства и перенесенных тяжелых болезней. Кислородные смеси укрепляют иммунитет и ускоряют процесс выздоровления.

В качестве профилактики гипоксии кислородные аппараты могут применяться каждым жителем крупного города, т. к. в городском воздухе уровень кислорода ниже нормы. Синдром хронической усталости, головные боли, раздражительность, слабость, которыми страдают жители городов, могут быть устранены с помощью кислородного аппарата.

Как избежать кислородного голодания?

В рамках профилактики следует придерживаться следующих правил:

Чтобы предупредить гипоксию, укрепить иммунитет и создать здоровый микроклимат, рекомендуется использовать концентраторы кислорода. Наши консультанты помогут выбрать подходящую модель и ответят на любые вопросы.

Источник

Гипоксия: виды и лечение кислородной недостаточности

Кислородная недостаточность или гипоксия – это снижение уровня кислорода в отдельных зонах или в организме в целом. Зачастую, нехватка кислорода ассоциируется с чем-то тревожным, негативным. Иногда, контролируемая нехватка кислорода может приносить пользу, но в подавляющем большинстве случаев она причиняет вред организму и требует врачебной помощи.

Виды и стадии заболевания

В зависимости от происхождения и механизма развития патологического процесса, гипоксия бывает:

По течению состояние бывает:

По локализации выделяют общую и локальную (местную) гипоксию.

По степени тяжести протекания состояние бывает легким, умеренным, тяжелым и критическим (или летальным).

Этиология заболевания

Гипоксия может быть вызвана целым рядом внешних факторов и некоторыми нарушениями функции органов и тканей.

Установленные причины гипоксии:

Патогенез гипоксии

В основном, гипоксия является несоответствием продуцирования энергии клеткой по отношению к ее энергетическим потребностям. Основным звеном патогенеза заболевания является нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях, которое провоцирует снижение выработки АТФ (а значит, и энергодефицит, нарушение функции энергозависимых процессов) и накопление молочной кислоты и кислот цикла трикарбоновых кислот (ацидоз).

В первом случае появляется:

Во втором случае развиваются:

При отсутствии лечения у пациента появляется слабость, заторможенность из-за снижения уровня насыщения кислородом головного мозга. Наиболее серьезным исходом гипоксии является летальный исход.

Клиническая картина заболевания

В зависимости от стадии заболевания и степени его выраженности, развиваются разные признаки гипоксии. Острая форма развивается спустя несколько минут или часов (подострая форма) с момента воздействия фактора, который вызвал развитие болезни. Для данной формы характерна более выраженная клиническая картина, которая, при отсутствии медицинской помощи, вызывает необратимые изменения в организме.

Хроническая форма гипоксии развивается медленно, в течение нескольких месяцев или даже лет. В этот период организм адаптируется к изменениям, но необратимые последствия все равно развиваются.

Выделяют такие симптомы гипоксии:

Хроническая гипоксия является причиной изменения формы ногтей и дистальных фаланг пальцев. Ногти приобретают вид циферблата часов, а фаланги утолщаются и напоминают барабанные палочки.

Особенности течения болезни при беременности

Когда ребенок находится в утробе, его легкие находятся на стадии формирования. Однако, уже на этапе роста плода ему требуется кислород, который поступает через плаценту.

Если у будущей матери диагностирована кислородная недостаточность, это отражается на состоянии плода. Лечение гипоксии при беременности имеет ключевое значение для сохранения здоровья будущего ребенка.

Гипоксию плода могут вызвать такие состояния и привычки женщины:

Диагностировать нехватку кислорода у плода может сама будущая мать, заметив снижение активности его шевеления, вялость. Но определить в точности серьезность нарушения сможет только специалист, к которому женщина обращается для наблюдения при беременности.

Последствиями кислородного голодания плода на ранних стадиях беременности является неправильное формирование органов будущего малыша и замедленное развитие плода, а на более поздних стадиях происходит поражение ЦНС, отклонения в физическом развитии, тяжелая адаптация к жизни вне материнской утробы.

Если во время беременности была диагностирована гипоксия, вскоре после родоразрешения требуется нейросонография новорожденных.

Особенности заболевания у детей

Симптомы гипоксии у детей диагностируют при родах. Состояние оценивается по шкале Апгар от 0 до 10 баллов.

Выделяют 3 степени патологии:

Заболевание 1-й степени, как правило, не сказывается на состоянии ребенка, проходит самостоятельно при надлежащем уходе.

Гипоксия 2-й степени, при своевременной терапии, редко становится причиной нарушения функции организма. В первые месяцы лечения наблюдаются нарушения сна, тревожность, дрожь подбородка.

В тяжелой форме могут появиться серьезные нарушения в организме ребенка – судороги, задержка развития, нарушения работы ЦНС.

При отсутствии своевременного лечения, возможны различные физические и умственные нарушения в развитии. Частыми последствиями гипоксии при рождении являются гипертонус, ЗПРР, аутизм, ДЦП, а иногда – летальный исход.

Осложнения патологии

Тяжелая и продолжительная гипоксия провоцирует поражение центров дыхания и кровообращения, расстройство дыхательных рефлексов, появление судорог и др.

Последствия гипоксии зависят от скорости развития заболевания и степени нехватки кислорода.

Мгновенная, подострая и острая стадии часто заканчиваются смертью пациента.

Наиболее частыми осложнениями являются:

В запущенных случаях развивается отек мозга, который приводит к тяжелым последствиям: потере условных и безусловных рефлексов, прекращению нормальной работы органов и, как следствие, коме.

Первая помощь

При появлении признаков гипоксии необходимо вызвать неотложную помощь и, по возможности, обеспечить приток свежего воздуха к пострадавшему. Задачей бригады скорой помощи является обеспечение оксигенации во время госпитализации больного.

Диагностика

Диагностика гипоксии включает не только определение степени кислородного голодания, но и выявление сопутствующих нарушений:

При снижении дыхательной функции пациенту требуется консультация пульмонолога. Когда развиваются поражения нервной системы, требуется наблюдение у врача-невролога.

Лечение

Лечение гипоксии направлено на восстановление функции насыщения тканей кислородом и устранение причин развития патологии.

Иногда для терапии заболевания достаточно увеличения физической активности и регулярного проветривания жилища и рабочего места.

Если гипоксия связана с патологиями легких или сердечно-сосудистой системы, нужны более серьезные мероприятия.

Оксигенация проводится путем использования кислородного оборудования: баллончиков, кислородных подушек, масок. В некоторых случаях требуется подключение пациента к аппарату ИВЛ, который обеспечивает принудительную подачу кислорода в легкие. Это способствует насыщению крови кислородом и выведению из легких углекислого газа.

Медикаментозная терапия включает прием:

При гипоксии, вызванной отравлением, пациенту вводят специальные антидоты, которые ослабляют или полностью нейтрализуют действие яда.

В экстренных случаях для устранения острой гипоксии и спасения жизни пациента проводятся хирургические вмешательства.

Контроль излеченности

Самым простым и доступным способом контроля излеченности гипоксии является пульсоксиметрия. Пульсоксиметр – это недорогой прибор для измерения сатурации, который можно приобрести в магазине медтехники. Он прост в управлении и не требует профильных навыков для интерпретации полученных данных. Важно помнить, что степень насыщения кислородом крови у здорового человека составляет 95% и более.

Профилактика

Профилактика гипоксии направлена, в первую очередь, на устранение возможной причины развития заболевания. Чтобы снизить риск патологии, необходимо:

Статья носит информационно-ознакомительный характер. Пожалуйста, помните: самолечение может вредить вашему здоровью.

Заведующая терапевтическим отделением на Оболони, врач-терапевт высшей категории, пульмонолог первой категории

Врач-пульмонолог, аллерголог высшей категории, кандидат медицинских наук

Какой врач лечит гипоксию?

Задаетесь вопросом, что такое гипоксия, ее виды и стадии? Не знаете, к какому врачу обратиться? Эффективное лечение гипоксии в г. Киев проводят опытные специалисты медицинского центра МЕДИКОМ. Наши специалисты принимают в условиях комфортабельных клиник премиум-класса, находящихся на Оболони и Печерске. Наши подразделения оснащены всем необходимым лечебно-диагностическим оборудованием, которое позволяет в точности определить состояние пациента и поставить корректный диагноз. Звоните по контактным номерам колл-центра и наши операторы охотно ответят на ваши вопросы и помогут выбрать удобное время посещения клиники. Доверьте свое здоровье лучшим специалистам!

Источник

Гипоксия, негипоксическая гипоксия и иммунитет

Автор

Редактор

Статья на конкурс «био/мол/текст»: За миллионы лет с момента появления кислорода на Земле Природа-матушка наэволюционировала весьма сложный и красивый механизм чувствительности к сниженному содержанию кислорода — гипоксии. Механизм этот регулировал массу разнообразных процессов, и было бы очень жаль (а может быть и лень) упускать возможность сделать его не только кислород-чувствительным. Так появилась так называемая негипоксическая гипоксия или гипоксия без гипоксии, проявления которой ученые в настоящее время находят в самых разнообразных органах и тканях. Не обделена была и иммунная система, для которой функционирование кислород-чувствительных систем является зачастую очень критичным моментом. В статье предпринята попытка осветить некоторые современные аспекты этой области и рассмотреть наиболее интригующие механизмы.

Обратите внимание!

Эта работа опубликована в номинации «лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

«Опять гипоксия! Слышали уже много раз!» — возразит читатель, который, должно быть, уже приготовился услышать томный пересказ глав учебника по патофизиологии про то, что гипоксия бывает экзогенной, респираторной, гемической и много еще какой; возможно, читатель приготовился к рассказам об альпинистах или жизни людей в барокамерах. Позвольте рассказать о другом. О негипоксической гипоксии, например. Как не слышали? Тогда приятного чтения!

История открытия

Рисунок 1. Первооткрыватель HIF, профессор Грегг Семенза.

Как и многие истории, всё началось с пивных баров и, увы, весьма печально. В середине 1960-х годах по США, Бельгии и ряду других стран среди отчаянных любителей пива прокатилась необычная хворь — кардиомиопатия, имеющая по всем характеристикам признаки токсической, обусловленной накоплением неизвестного тяжелого металла. Довольно быстро виновник был найден: им оказался хлорид кобальта (II) — популярный среди ряда крупных пивоварен эффективный пеногаситель. Интересно, что помимо кардиомиопатии у бедняг-пьяниц наблюдался высокий уровень гемоглобина, который коррелировал с высоким уровнем эритропоэтина [1]. Да-да, именно того самого эритропоэтина, на выработку которого так уповают спортсмены, тренируясь в условиях высокогорной гипоксии. Означало ли это, что гипоксию можно заменить приемом двухвалентого пива кобальта? Похоже, что так!

Успокою взволнованных любителей пива и замечу, что чтобы получить кобальтовую кардиомиопатию, потреблять пива необходимо было неимоверно много — около 4 литров в сутки, а всем остальным, возможно, пиво дарило даже некоторое «окрыление» на фоне повышенного гемоглобина. Так или иначе, добавку запретили, разрешив ее ограниченно применять в скотоводстве.

Неизвестно, был ли знаком с этой историей молодой врач-педиатр Грегг Семенза из госпиталя Джонса Хопксинса (рис. 1). Задача постдока Грегга состояла в поиске фактора, регулирующего активность промотора гена эритропоэтина в условиях гипоксии. Постепенно, шаг за шагом, в 1992 году был найден фактор, в 1995 году стало ясно, что фактор представляет собой гетеродимер, в котором одна из субъединиц является кислород-зависимой, в 2001 году был определен механизм, благодаря которому происходит регуляция стабильности кислород-зависимой субъединицы — гидроксилирование с помощью пролилгидроксилаз. Фактору дали красноречивое название — hypoxia-induced factor, или, сокращенно, HIF [2].

Следует отметить, что во всех клеточных экспериментах Семензы гипоксия могла быть заменена добавлением хлорида двухвалентного кобальта. И это уже не просто совпадение, это научный факт.

Некоторые современные сведения о факторах HIF

Далее дорогой читатель будет вынужден простить мне несколько справочный раздел, суммирующий часть современных сведений о факторе HIF.

Рисунок 3. Простейшее многоклеточное животное Trichoplax adhaerens (слева) и его положение в истории эволюции PHD-HIF системы у животных (справа). Фото трихоплакса с сайта geneticarchaeology.com.

Рисунок 4. Факторы транскрипции HIF 1-3 и классический кислород-зависимый путь регуляции их активности.

Рисунок 5. Различия HIF-1 и HIF-2.

Рисунок 6. Понятие переключения изоформ HIF-1 → HIF-2. По мере роста сосуда (а) опухолевой ткани (б) в след за изменением степени гипоксии от острой до умеренной происходит переключение с HIF-1 изоформы на HIF-2 (в) c экспрессией различного спектра факторов. Рисунок из [12] с изменениями.

Рисунок 7. Этапы моей дипломной работы, иллюстрирующие то, как негипоксическая активация HIF-2 может вносить свои коррективы в экспрессию хемокинов.

Итак, дорогой читатель, я надеюсь, что вы не сильно утомились ознакомлением первой части рассказа. Скорее перейдем к его иммунологическому разделу!

Роль факторов HIFs в иммунных клетках

И для начала несколько соображений общего характера [16, 17]:

Тема неимоверно интересная и обширная, поэтому я ограничусь парой историй.

История 1: Treg-лимфоциты vs. Th17-лимфоциты

Наивные CD4+ T клетки в зависимости от микроокружения способны дифференцироваться в различные субпопуляции с весьма отличающимися друг от друга функциями: Th1, Th2, Tfh, Th17 и iTreg. Огромное внимание в вопросах аутоиммунных заболеваний и противоопухолевого иммунитета обращено к двум не так давно открытым популяциям T лимфоцитов — Th17 и iTreg [17].

Th17-клетки дифференцируются из наивных CD4+ лимфоцитов под действием TGF-β и IL-6; критичным является активация транскрипционных факторов STAT3 и RORgt. Th17-лимфоциты обладают мощным бактерицидным и фунгицидным действием за счет секреции IL-17 и IL-22. Однако вследствие своего избыточного воспалительного потенциала, Th17 печально известны как участники многих аутоиммунных заболеваний.

Индуцированные iTreg дифференцируются из наивных CD4+ лимфоцитов под действием TGF-β и IL-2; критичным является активация транскрипционного фактора Foxp3. Treg вырабатывают IL-10, TGFβ, экспрессируют на своей поверхности много интересных молекул (типа рецептора к IL-2 СD25, ингибиторного корецептора CTLA-4), за счет которых проявляют свои иммуносупрессивные свойства.

Итого, мы имеем две субпопуляции лимфоцитов, обладающих диаметрально противоположными свойствами, не способными перепрограммироваться друг в друга и происходящие из единого предшественника — наивных CD4+ лимфоцитов. Часто говорят о балансе Treg и Th17, сдвиге баланса либо в иммуносупрессивную, либо в провоспалительную сторону при разных заболеваниях, и подчеркивают первостепенную важность механизмов, определяющих дифференцировку по одному из двух путей. Кратко рассмотрим механизмы и попытаемся понять, в чем соль.

Первое, на что внимательный читатель обратит внимание, это общий для двух субпопуляций индуктор TGFβ. Известно, что сами по себе высокие концентрации TGFβ способны поддерживать активацию Foxp3 и коммитировать образование iTreg. Однако для Th17 также характерна активация Foxp3, которая в обязательном порядке должна быть подавлена. Подавляется она за счет активации фактора STAT3 (под действием IL-6, IL-21 или IL-23), что, в свою очередь, активирует RORgt, который активно подавляет активность Foxp3 и определяет экспрессию Th17-специфичных хемокинов.

Теперь о роли HIF-1. Для немиелоидных клеток показано, что активация STAT3 может приводить к негипоксической активации HIF-1. HIF-1, в свою очередь, способен ингибировать Foxp3, причем, вероятно, за счет механизма активации полиубиквитинирования с последующей протеасомной деградацией, т.е. механизма по которому HIF-1 разрушается сам. Ингибируя Foxp3, HIF-1 способствует дифференцировке CD4+ наивных лимфоцитов в Th17 направлении. Что интересно, данную STAT3-зависимую негипоксическую активацию HIF-1 с последующим ингибированием Foxp3 можно заменить циклами периодической гипоксии-нормоксии, которая приводит к стабилизации и накоплению HIF-1 (рис. 8).

Рисунок 8. Роль HIF-1 в дифференцировке CD4+ наивных лимфоцитов в Treg и Th17.

Любопытно, что то же самое не случается в условиях длительной гипоксии. И виной здесь отрицательная обратная связь — длительная гипоксия повышает экспрессию HIF-зависимой микроРНК-210, которая способна подавлять трансляцию HIF-1α.

Приведенную выше концепцию особой роли HIF-1 в активации фактора RORgt (критичного для Th17) и ингибирования Foxp3 (критичного для Treg) подтверждает недавняя замечательная статья о роли фактора Deltex1 в поддержании стабильности Foxp3 за счет ингибирования его негативного регулятора HIF-1 [18].

Не так давно была открыта новая субпопуляция лимфоцитов — Tr1, обладающих иммуносупрессивными свойствами, при этом не экспрессирующих Foxp3 (маркер регуляторных T-лимфоцитов). Tr1 играют особую роль в супрессии воспаления в нервной системы и кишечнике [19].

Интересно, что гипоксия и повышенная концентрация внеклеточного АТФ — частые атрибуты воспаления — способны угнетать дифференцировку Tr1-лимфоцитов. Весьма красивым оказался механизм: критичным фактором для дифференцировки в Tr1 лимфоциты является фактор AHR, который при взаимодействии со своим ядерным переносчиком ARNT, переносится в ядро и активирует экспрессию IL-10, IL-21 и прочих факторов, определяющих иммуносупрессивные свойства Tr1-лимфоцитов. Однако ARNT хорошо известен нам как HIF-1β, кислород независимая субъединица, с которой димеризуется HIF-1α. Между HIF-1α и AHR в указанных условиях происходит конкуренция за ARNT и HIF-1α в этой конкуренции побеждает. Впрочем, если условия позволяют, и в схватке побеждает ARNT, ему есть чем ответить — активируясь, он способствует деградации HIF-1α, предположительно за счет повышения экспрессии пролилгидроксилаз PHDs по кислород-зависимому механизму (рис. 9).

Рисунок 9. Роль HIF-1 в дифференцировке иммуносупрессивных Tr1-лимфоцитов.

Хочется отметить также, что угнетающая роль HIF-1α на дифференцировку Tr1-лимфоцитов оказалась не столь уж однозначной — исследователи отмечают то, что активность HIF-1α важна на ранних стадиях дифференцировки, главным образом, за счет своей способности переключать метаболизм на гликолитический тип.

История 2: Врожденный иммунитет и макрофаги

В марте 2015 года в Кембридже прошла любопытнейшая конференция по теме, которая может показаться на первый взгляд очень провокационной — формированию парадигмы памяти врожденного иммунитета. Но не пугайтесь громкого названия; ознакомившись с материалами конференции [20], очень скоро понимаешь, что главной темой было понятие «тренированного» (trained) иммунитета, ставшее уже своего рода классикой.

Суть явления проста: моноцит (или неполяризованный макрофаг М0) после встречи с антигеном через активацию рецепторов врожденного иммунитета (dectin-1, TLRs и др.) способен программироваться метаболически (переходя на гликолитический тип метаболизма) и эпигенетически, становясь таким образом «тренированным» и обеспечивая при повторной инфекции активный ответ. Несложно заметить, что «тренированные» макрофаги есть ни что иное как «классически активируемые» макрофаги, или M1 макрофаги (рис. 10).

Рисунок 10. М1-макрофаги характеризуются «провоспалительным» фенотипом, преимущественно гликолитическим типом метаболизма, синтезом провоспалительных хемокинов типа IL-1β, экспрессией индуцибельной NO-синтазы iNOs. М2 макрофаги характеризуются «противовоспалительным» фенотипом, преимущественно окислительным фосфорилированием, синтезом аргиназы ARG1 и противовоспалительных хемокинов типа IL-10. У iNOs и ARG1 имеется единый субстрат — L-аргинин, содержание которого в межклеточной среде ограничено.

Про макрофаги, в том числе роль их в противоопухолевом иммунитете, очень здорово и находчиво написано в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [21]. Добавлю — сейчас не вызывает сомнений факт, что важнейшим условием для поляризации в М1-макрофаги является активация HIF-1, а поляризации в M2-макрофаги — активация HIF-2. Активируясь, HIF-1 и HIF-2 контролируют экспрессию соотвествующих генов.

Как в случае с провоспалительными Th17 и супрессорными Treg, между провоспалительными M1 и противоспалительными M2 в тканях наблюдается баланс, нарушение которого может приводить к различным заболеваниям. Так, например, сдвиг в сторону M1-макрофагов в жировой ткани патогенетически связан с развитием метаболического синдрома за счет постоянного хронического воспаления в жировой ткани, ее инсулинрезистентностью, секрецией в кровь провоспалительных хемокинов и адипокинов [22].

Вместо заключения

В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.

Все это, несомненно, должно найти и, я уверен, найдет применение в практической медицине. Но это потребует крайней обдуманности, многостадийного контроля и досконального изучения. Чем далеко ходить, лучше приведу пример.

Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип метаболизма [23], при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе! Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.

Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это очень плохо) [24]. Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том, что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках, исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8 [25]. Такая неоднозначная выходила терапия.

Также нужно быть аккуратными с иммунной системой. Системное подавление HIF-1 при аутоиммунных заболеваниях, возможно, и приведет к снижению популяции Th17 и росту числа Treg, что теоретически способно облегчить течение заболевания, но также способно привести к искусственному комбинированному иммунодефициту за счет дисфункции M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17 и СD8+ T лимфоцитов.

Источник