что такое гибт в ревматологии дорогое лекарство
Что такое генно-инженерная терапия?
Принимать ГИБП можно лишь по заключению врача
Генно-инженерная терапия — это современная терапия с применением генно-инженерных биологических препаратов. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — это лекарственные средства, различными по механизму действия. Они могут блокировать и ингибировать цитокиновые рецепторы, являются гуманизированными или человеческими моноклональными антителами и.т.д.
Говоря простым языком, в препаратах имеются молекулы, способные прерывать взаимодействия между клетками хозяина и субстанциями, провоцирующими бесконтрольное воспаление.
Такие лекарства используют только ревматологи?
Нет. Также эти препараты используют гематологи, онкологи, гастроэнтерологи, офтальмологи и неврологи, но назначаться они могут только узкоспециализированными экспертами. Ревматолог не может назначить терапию онкологическому пациенту, гастроэнтеролог — пациенту офтальмолога.
Всем ли пациентам с аутоиммунной патологией можно назначать такую терапию?
Связано ли это с высокой стоимостью препаратов?
Экономический аспект, естественно, имеет значение. Но во главу угла ставится здоровье пациента. Это довольно новая группа препаратов, нуждающаяся в крайне аккуратном и выверенном назначении. До первого введения или приема медикамента пациент должен быть детально обследован, необходимо оценить активность заболевания. Необходимо, чтобы это была не субъективная оценка самочувствия, а ряд исследовательских индексов активности. Помимо этого, должна быть доказана неэффективность других лекарственных средств.
Стоит ли приобретать генно-инженерные препараты, не попробовав другие лекарства?
Нет! Это серьезное решение, и принимается оно совместно с врачом — нужно взвесить все «за» и «против».
За генной инженерией будущее, а цитостатики — вчерашний день?
Это совсем не так. Нельзя делить лекарства по принципу «новое — значит надёжное, а старое — неэффективное». Это в корне неверно, а иногда и крайне опасно.
Можно ли принимать такие препараты без заключения ревматолога?
Данная группа средств требует регулярного взаимодействия с ревматологом. Самолечение может привести к огромному количеству проблем, например: отсутствие лекарственного обеспечения, ускользание эффекта, нежелательные побочные явления и обострение скрытых инфекций. Даже несколько инъекций, выполненных без назначения и контроля ревматолога, могут привести к плачевным исходам. Это авантюра, которая в некоторых случаях может привести к летальному исходу. Принимать ГИБП можно лишь по заключению врача, который умеет работать с ними и осуществлять контроль безопасности. Это очень важно.
Запишитесь на консультацию к врачу-ревматологу в медицинский центр «Неббиоло» и получите ответы на все интересующие вас вопросы о генно-инженерной биологической терапии!
Что такое гибт в ревматологии дорогое лекарство
В антицитокиновом центре проводится лечение ревматических заболеваний генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), требующих наблюдение врача: инфликсимаб, тоцилизумаб, абатацепт, ритуксимаб и др. В условиях данного центра также проводится внутривенное введение иммуноглобулинов, антиагрегационых препаратов (илопрост), и цитостатических препаратов (циклофосфан)
Запись на процедуру:
По многоканальному телефону 8 (495) 109 39 99 или заполните форму онлайн
Подготовка к процедуре:
Инициация любой генно-инженерной биологической терапии проводится по решению врачебной комиссии.
Перед процедурой введения генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) необходимо (в течение 1 месяца) проконсультироваться у врача-ревматолога о необходимости проведения/продолжения терапии ГИБП, предоставить данное заключение перед осмотром нашего врача-ревматолога.
Необходимо регулярно контролировать следующие показатели крови (в соответствии с рекомендациями лечащего врача):
Продолжительность процедуры:
Пациентам планирующим длительные инфузии (ритуксимаб, иммуноглобулин, илопрост) необходимо предоставить отрицательный мазок ПЦР на COVID-19 (сроком не более 7 дней) или сдать платно экпресс-тест в день поступления (2800 р.)
Официальный сайт ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Генно–инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.
В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.
На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе нарастания риска инфекций, обусловленных применением ГИБП, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекций может быть объяснена тем, что «мишенями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека, а именно фактор некроза опухоли– a (ФНО– a ), интерлейкин–1, интерлейкин–6 (ИЛ–6), В– и Т–лимфоциты и др.
Обсуждение вопросов, связанных с ассоциацией «ГИБП–инфекции», необходимо вести с учетом фонового риска развития инфекционных осложнений, обусловленного как наличием аутоиммунного РЗ, так и необходимостью назначения иных широко применяемых антиревматических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием.
О высокой частоте коморбидных инфекций (КИ), осложняющих течение РА, известно в течение последних 45 лет. КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2–3–е место по частоте среди причин смерти этих пациентов [1]. По данным российских исследований, в 2002–2005 гг. (т.е. до активного применения ГИБП) частота КИ у стационарного контингента больных составляла 9,7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной среди пациентов с ревматоидным артритом (РА) – 38,1% [2].
В соответствии с результатами когортного исследования к наиболее частым инфекционным осложнениям РА относятся (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония [3]. По данным этих же авторов, основными предикторами развития КИ при РЗ являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора, увеличение СОЭ, а также лечение глюкокортикоидами [4]. В ходе годового проспективного исследования показано, что применение метотрексата у больных РА вело к достоверному повышению общего числа вторичных КИ по сравнению с контролем (62,5 и 47% соответственно, р
Ингибиторы фактора некроза
опухоли– a
Открытие основных провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли– a (ФНО– a ), привело к созданию группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокирующих его действие. Применение ингибиторов ФНО– a (иФНО– a ), в первую очередь при РА, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения инфекций, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.), а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза (ТВ). Помимо этого регистрировались случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития инфекций, были весьма противоречивыми. Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) указывалось на низкую частоту развития тяжелых инфекций, схожую с таковой для иных БПВП (в частности, метотрексата) или в целом для больных РА (табл. 1). В то же время применение иФНО– α в реальной клинической практике при РА и других РЗ привело к явному нарастанию частоты инфекций, включая тяжелые. В ходе рандомизированного исследования, включавшего 709 пациентов с различными РЗ, британские авторы констатировали, что при активном применении иФНО– α в период с 1997 по 2004 г. частота развития серьезных инфекций, т.е. требовавших госпитализации и парентерального применения антибиотиков, возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто–лет [17]. Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом серьезные инфекции развились в 18,3% случаев. При этом ежегодная частота серьезных инфекций у больных РА при лечении указанными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто–лет, т.е. в 22 (!) раза [18].
Повышенная частота развития инфекционных осложнений при лечении иФНО– α подтверждается данными национальных регистров. Так, среди больных РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, частота серьезных инфекционных осложнений в течение первых 90 дней терапии иФНО– α превышала таковую при лечении БПВП как в целом, так и для этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба в отдельности (в 4,6, 4,1, 5,6 и 3,9 раза соответственно) [20]. По данным Германского регистра, частота развития серьезных бактериальных инфекций при лечении РА этанерцептом составила 6,4, инфликсимабом – 6,2, БПВП – 2,3 на 100 пациенто–лет (р=0,016) [21]. Анализ данных Шведского регистра показал, что частота развития серьезных инфекций на фоне стартовой иФНО– α –терапии составила 5,4, а при неэффективности последней и замене одного иФНО– α на другой – 10 на 100 пациенто–лет [22]
Вышеизложенное вызвало необходимость разработки рекомендаций по раннему выявлению, диагностике и профилактике ТВ при планировании и проведении иФНО– a – терапии у больных РЗ. В настоящее время соответствующие рекомендации разработаны и внедрены в клиническую практику в различных странах, в т.ч. в России [29].
Данные исследований, касающихся применения иФНО– a у больных, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV), представляются неоднозначными. В частности, у больных с HBV показана важная роль ФНО– a в клиренсе и, при взаимодействии с интерфероном, подавлении вирусной репликации. Следовательно, ингибиция ФНО– a может привести к снижению элиминации и нарастанию репликации HBV и, таким образом, к рецидиву гепатита. Подтверждением этому служат описания случаев реактивации HBV–инфекции, ведущей к развитию фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом [30,31]. В соответствии с опубликованным в 2008 г. консенсусом по применению ГИБП при РЗ назначение иФНО– a не показано больным с верифицированной HBV–инфекцией [32]. Однако ряд авторов полагает, что при наличии четких показаний и отсутствии альтернативы иФНО– a –терапия может быть (с осторожностью!) проведена у HBV–носителей при обязательном профилактическом применении противовирусных препаратов расширенного спектра (ламивудин, энтекавир и др.). Последние назначают за 2–4 недели до начала иФНО– a –терапии и продолжают по меньшей мере 6–12 мес. после ее окончания [33,34].
По данным РКИ (табл. 2), при лечении ритуксимабом отмечено повышение частоты развития инфекций (в т.ч. серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей), однако достоверных отличий от препаратов сравнения не наблюдалось. В частности, в рамках IIB фазы исследований [38] частота инфекций составила 28% среди больных, получавших терапию метотрексатом, и 35% для каждой из групп ритуксимаба. В ходе исследования REFLEX показатели серьезных инфекций составили 3,7 и 5,2 на 100 пациенто–лет для плацебо и ритуксимаба соответственно [39]. По данным РКИ, в целом частота серьезных инфекций среди больных РА, получавших ритуксимаб, составила 5,0, в группе контроля 3,4, на 100 пациенто–лет [40]. При длительном проспективном наблюдении за обширной когортой больных РА (1053 человека), получавших ≥1 инъекции ритуксимаба, показана сохраняющаяся (но не нарастающая) частота развития инфекций (включая тяжелые) (табл. 3) [41].
Данные, свидетельствующие о повышении риска развития ТВ или оппортунистических инфекций, вызываемых условно–патогеными возбудителями, у больных, принимавших ритуксимаб по поводу РА, отсутствуют. В то же время имеются описания случаев реактивации HBV–инфекции у больных с лимфомами. Это может накладывать ограничения на применение ритуксимаба при РА в сочетании с упомянутой инфекцией. Заслуживают внимания факты успешного и безопасного применения ритуксимаба у больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с HCV [42]. Тем не менее у некоторых из этих пациентов имели место случаи транзиторной HCV–виремии [43]. В соответствии с рекомендациями Французского общества ревматологов, у больных с активными HBV– и HCV–инфекциями вопрос о назначении ритуксимаба необходимо решать только после консультации гепатолога [44].
Таким образом, применение ритуксимаба, как и других иммуномодулирующих препаратов, повышает риск развития инфекций у больных РА. Частота развития серьезных инфекций составляет 5/100 пациенто–лет и существенно не меняется после повторных инъекций препарата. Несмотря на отсутствие указаний на развитие ТВ в рамках исследований по ритуксимабу, необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство больных, включенных в РКИ, составляли пациенты с предшествующей безуспешной иФНО– a –терапией. Следовательно, всем им уже проводили скрининг на ТВ. По мнению экспертов уже упоминавшегося консенсуса–2008, в настоящее время недостаточно данных для принятия решения о необходимости (или нецелесообразности) скринингового обследования на ТВ пациентов с РА до начала применения ритуксимаба. Поэтому врачу следует сохранять настороженность в отношении возможного развития ТВ на фоне терапии этим препаратом.
Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из 2 компонентов – внеклеточного домена CTLA4 и фрагмента Fc глобулина IgG1. Связываясь с CD80/86, молекулы CTLA4 конкурентно препятствуют взаимодействию с ними CD28 на поверхности Т–лимфоцитов, тем самым блокируя активацию последних.
В ходе РКИ частота развития инфекций (включая серьезные) при лечении абатацептом была достаточно низкой (табл. 2). Однако в ходе годового исследования AIM серьезные инфекции преобладали в группе пациентов, получавших абатацепт [47]. При оценке безопасности абатацепта в реальной клинической практике (исследование ASSURE) частота инфекционных осложнений, включая тяжелые инфекции, достоверно не отличалась от контроля (56,0 и 54,1%, 2,9 и 1,9% соответственно) [48]. Продемонстрировано нарастание частоты серьезных инфекций при комбинации абатацепта с другими иФНО– a [49]. В целом при оценке 5 крупных РКИ частота развития серьезных инфекций при лечении абатацептом превышала таковую в контроле (3 и 1,3% соответственно). Наиболее частой локализацией серьезных инфекций были органы дыхания (пневмония, бронхит, синусит), урогенитальный тракт (пиелонефрит), кожа и мягкие ткани, а также пищеварительная система (дивертикулит). Зарегистрировано 6 случаев ТВ, что составило 0,06 на 100 пациенто–лет. Также отмечено нарастание частоты герпес–вирусной инфекции по сравнению с контролем (2 и 1% соответственно). Случаев развития HBV, HCV, ВИЧ– и JC–вирусной инфекции не наблюдалось [51,52].
Тоцилизумаб – препарат, являющийся рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина–6 (ИЛ–6), блокирующим оба сигнальных пути ИЛ–6–зависимой клеточной активации.
В настоящее время программа клинических исследований тоцилизумаба включает около 4 тыс. больных РА, что позволяет составить определенное впечатление не только об эффективности, но и о безопасности этого препарата.
При формировании антибактериальной защиты макроорганизма особая роль ИЛ–6 состоит еще и в том, что он, с одной стороны, являясь эндогенным пирогеном, инициирует повышение температуры тела, с другой – стимулирует продукцию белков острой фазы. Вследствие этого при лечении больных РА тоцилизумабом клинические (лихорадка, слабость) и лабораторные (повышение СОЭ и СРБ) симптомы инфекционного процесса могут быть стертыми или отсутствовать. Следовательно, необходимо сохранять высокую степень настороженности с целью раннего выявления инфекционных осложнений, в т.ч. серьезных. В качестве казуистики приводят описание случая тяжелой пневмонии с минимальными поначалу клиническими проявлениями и развитием шокового состояния в течение 1–х суток от начала терапии тоцилизумабом [64].
В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточное количество антиинфекционных препаратов. Но только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии, как и в других областях медицины, невозможно. Поэтому в ближайшем будущем большое внимание будет уделено созданию, совершенствованию и активному внедрению в клиническую практику различных вакцин.
В соответствии с рекомендациями Центра по контролю за заболеваниями (Center of Disease Control – CDC) и Североамериканского общества по инфекционным болезням от 2009 г., всем взрослым пациентам с иммуносупрессией, обусловленной как самим заболеванием, так и применением иммуномодулирующих препаратов, целесообразно проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции [65,66]. Данное положение с полным правом можно экстраполировать на большинство больных РЗ, включая и категорию пациентов, рассматриваемую в настоящей статье.
Не могут ли механизмы, которые обусловливают повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям, вызвать ослабленный иммунный ответ на вакцину? Не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы к развитию или обострению уже имеющегося РЗ? Эти два вопроса оставались до последнего времени главными сдерживающими факторами широкого применения вакцинации в ревматологии. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии какого–либо негативного влияния иммунизации на течение основного РЗ, а также о сохранении или небольшом статистически незначимом уменьшении уровня индуцируемых вакциной противоинфекционных антител, в т.ч. у больных РА, получающих ГИБП.
Таким образом, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции имеет важное значение в курации больных РА, получающих ГИБП, несмотря на то, что в некоторых исследованиях иммунный ответ на указанные вакцины был неполным. Назначение живых вакцин противопоказано. Иммунизацию указанными вакцинами целесообразно проводить не менее чем за 4 недели до начала лечения ГИБП. В целях отработки более четких показаний для вакцинации и оценки влияния на ее результаты различных ГИБП необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования.
В заключение считаем целесообразным акцентировать внимание врачей на наиболее важных моментах, связанных с минимизацией влияния инфекции на терапию ГИБП.
• тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями;
• исключение больных с клинически значимой инфекцией в активной форме;
• тщательное обследование с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае ее обнаружения, отсрочка начала терапии ГИБП;
• крайняя осторожность при решении вопроса о лечении ГИБП у больных с повышенной восприимчивостью к инфекциям, с хронической инфекцией или наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций.
Во время и после лечения :
• информация больных о возможности ГИБП повышать способность к развитию инфекций;
• инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышение tº тела, общая слабость, кашель или гриппоподобные симптомы) или признаков, позволяющих заподозрить туберкулез (субфебрилитет, длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела и др.);
• тщательное наблюдение как минимум в течение 6 мес. после окончания лечения ГИБП (в частности, иФНО– a );
• прекращение терапии ГИБП при развитии тяжелой инфекции и проведение в связи с этим соответствующего обследования и лечения.
Применение биоаналогов генно-инженерных биологических препаратов при ревматических заболеваниях
Роль таргетной терапии хронических иммуновоспалительных заболеваний, в частности генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), значительно возросла за последние несколько лет.
Для повышения доступности такого лечения необходимо расширять фармацевтический рынок за счет производства неоригинальных препаратов после истечения срока действия патента на оригинальные средства. В отношении ГИБП таковыми являются биоаналоги. Крупнейшие фармкомпании мира производят 20 биоаналогов ГИБП, зарегистрированных для применения при ревматических заболеваниях. В настоящее время три из них зарегистрированы в России, причем два (биоаналог ритуксимаба – препарат Ацеллбия® и биоаналог инфликсимаба) производятся российскими биофармацевтическими компаниями. В обзоре рассмотрены вопросы разработки и регистрации биоаналогов. Представлены результаты клинических исследований их эффективности при ревматических заболеваниях, проанализированы особенности назначения (выписка рецепта, перевод пациентов с оригинального препарата на неоригинальный и др.).
Роль таргетной терапии хронических иммуновоспалительных заболеваний, в частности генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), значительно возросла за последние несколько лет.
Для повышения доступности такого лечения необходимо расширять фармацевтический рынок за счет производства неоригинальных препаратов после истечения срока действия патента на оригинальные средства. В отношении ГИБП таковыми являются биоаналоги. Крупнейшие фармкомпании мира производят 20 биоаналогов ГИБП, зарегистрированных для применения при ревматических заболеваниях. В настоящее время три из них зарегистрированы в России, причем два (биоаналог ритуксимаба – препарат Ацеллбия® и биоаналог инфликсимаба) производятся российскими биофармацевтическими компаниями. В обзоре рассмотрены вопросы разработки и регистрации биоаналогов. Представлены результаты клинических исследований их эффективности при ревматических заболеваниях, проанализированы особенности назначения (выписка рецепта, перевод пациентов с оригинального препарата на неоригинальный и др.).
Генно-инженерные биологические препараты, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), анти-В-клеточный препарат (ритуксимаб), блокатор активации Т-лимфоцитов (абатацепт), ингибитор интерлейкина (ИЛ) 6 (тоцилизумаб), позволяют достаточно эффективно контролировать активность иммуновоспалительных заболеваний у пациентов с недостаточным ответом на патогенетическую терапию первой линии. Речь, в частности, идет о больных ревматоидным артритом (РА), анкилозирующим спондилитом (АС), псориатическим артритом (ПсА), псориазом (Пс), ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), системными болезнями соединительной ткани, воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК).
Так, на фоне активной терапии метотрексатом (препарат первой линии) в дозе 25 мг/нед в сочетании с глюкокортикостероидами только 40–50% пациентов достигают ремиссии или низкой активности заболевания. В то же время последующее применение таргетной терапии ГИБП или ингибиторами янус-киназы в сочетании с метотрексатом позволяет добиться успеха у 75% пациентов [1].
Роль таргетных препаратов, в частности ГИБП, значительно возросла после принятия в качестве основной цели лечения РА и других хронических иммуновоспалительных заболеваний «достижение клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни» (Treat to Target – Т2Т) [2, 3], что нашло отражение в международных [4] и отечественных [5] клинических рекомендациях. Согласно данным Российского регистра больных ревматоидным артритом [6], частота назначения ГИБП составила 28,6% при средней продолжительности болезни 9,86 года.
В настоящее время вопрос о доступности ГИБП стоит очень остро. В первую очередь это связано с высокой стоимостью лечения. Так, в год на одного пациента, получающего ингибитор ФНО, тратится от 10 000 до 30 000 долл. США [7]. Это приводит к огромной нагрузке на бюджет системы здравоохранения в частности и страны в целом.
В 2017 г. в нашей стране ГИБП и таргетных синтетических препаратов было закуплено на 10 643,39 млн руб. Большая часть указанной суммы израсходована на приобретение инфликсимаба (ИНФ), адалимумаба (АДА), ритуксимаба (РТМ), этанерцепта (ЭЦ) [8]. Учитывая тенденцию к повышению распространенности иммуновоспалительных заболеваний, в первую очередь за счет РА и спондилоартритов, в ближайшем будущем можно прогнозировать увеличение потребности в ГИБП [9].
Высокая стоимость биологических препаратов стала существенным препятствием к получению эффективного лечения в экономически нестабильных и развивающихся странах [10]. Например, в Венгрии доля пациентов с РА, которые лечились биологическими препаратами, в два раза ниже, чем в странах Евросоюза [10, 11].
Одним из способов снижения стоимости лечения является производство неоригинальных препаратов (генерики, или дженерики), что возможно только по истечении срока действия патентов на оригинальные лекарственные средства. Необходимо отметить, что благодаря генерикам стоимость лечения нередко уменьшается в несколько раз.
Согласно международному стандарту, генерик – это лекарственный продукт с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату [12]. Данный термин применяется к относительно низкомолекулярным веществам, которые производятся путем традиционного химического синтеза и для которых может быть доказана идентичность основного действующего вещества (субстанции), а также биоэквивалентность фармакокинетических характеристик. К сожалению, даже в этом случае, особенно при регистрации генериков по упрощенной схеме, существует вероятность поставки на фармацевтический рынок некачественных препаратов [12, 13].
Ситуация с аналогами ГИБП значительно сложнее. В отношении неоригинальных ГИБП применяется англоязычный термин «biosimilars», то есть биологически подобные. В отечественной литературе для их обозначения используют термины «биоаналоги», «биосимиляры», «биоподобные средства», «воспроизведенные биологические препараты», «биофармацевтические препараты» [14].
Федеральным законом от 22.12.2014 № 429-ФЗ [15] введены следующие термины:
Таким образом, согласно указанному закону аналогом термина «biosimilars» является термин «биоаналог».
ГИБП, биоаналог и биотерапевтический продукт
ГИБП относятся к белковым биофармацевтическим препаратам, которые существенно отличаются от других крупных молекул. Это вещества, получаемые не химическим, а биологическим методом с использованием специальных клеточных линий, которые культивируют в строго контролируемых условиях. Посттрансляционные модификации белковых молекул ГИБП (например, гликозилирование и образование молекулярной складчатой конформации) также должны строго контролироваться. Правильная структура белка гарантирует достижение необходимой биологической активности [16].
Молекулы ГИБП – моноклональные антитела (например, АДА) и гибридные молекулы, несущие растворимые рецепторы (например, ЭЦ). Их клинический профиль зависит от таких факторов, как конформационная структура, иммуногенность и взаимодействие с целевыми антигенами. Кроме того, он очень чувствителен к изменениям не только последовательности аминокислот, но и к молекулярным посттрансляционным изменениям, а также к наличию возможных примесей. Поскольку биоаналог не производится так же, как референтный препарат (используются другие клеточные линии, другие условия производства, может отличаться технология очистки и пр.), незначительные молекулярные различия в огромных молекулах иммуноглобулинов почти неизбежны [10]. С течением времени аналитические характеристики оригинальных ГИБП также могут существенно меняться. Это может быть обусловлено различными объективными факторами, в том числе масштабированием производства, оптимизацией процесса очистки белка [14], особенно при изменении технологии производства [17]. Поэтому процесс разработки биоаналогов значительно ближе к процессу разработки оригинального препарата, чем процесс разработки генерика (табл. 1).
Если сравнивать биоаналоги и генерики по их соотношению с оригинальным продуктом, то различие будет отмечаться не только в дизайне, но и в процессе производства, композиции и рецептуре [18]. В связи с невозможностью произвести абсолютный аналог референтного ГИБП биоаналогом является биотерапевтический продукт, который должен быть сопоставим с ранее лицензированным биотерапевтическим продуктом по определенным критериям [7, 15, 19–21]. Подобно генерикам биоаналоги лицензируются только после истечения срока действия патента на референтный препарат.
Генерики в отличие от биоаналогов могут быть одобрены без предоставления существенных клинических данных. Для биоаналогов проведение предрегистрационных клинических исследований фазы III обязательно [15]. При этом исследования должны быть рандомизированные, предполагать прямое сравнение референтного препарата и биоаналога, соответствовать требованию non-inferiority (препарат не должен уступать референтному препарату по параметрам эффективности и безопасности) (см. табл. 1). Уровень, свидетельствующий об отсутствии значимых различий, устанавливает регулирующий орган каждой страны в отдельности, поскольку на данный момент времени единый критерий отсутствует. В некоторых случаях этот уровень может быть связан со степенью снижения эффективности, которую готовы принять пациенты [10]. Различие результатов лечения по ключевым параметрам не должно отклоняться более чем на 15% ни в худшую, ни в лучшую сторону. Воспроизведенный препарат теоретически может оказаться достоверно эффективнее оригинального. Для таких препаратов используется термин «biobetter» (биологически улучшенный). В этом случае препарат должен рассматриваться как новый, оригинальный.
Несмотря на требования к сопоставимости, небольшие различия молекул биоаналогов и оригинальных препаратов неизбежны, в частности в отношении гликозилирования и конформации [7, 22]. Это потенциально может влиять на фармакодинамику, фармакокинетику и иммуногенность лекарственного средства.
Иммуногенность является важной проблемой всех биотерапевтических средств, и, по-видимому, именно незначительные молекулярные различия приводят к клинически важным различиям в иммуногенности. Белковая природа ГИБП обусловливает образование в организме пациента антител. При этом могут вырабатываться как связывающие, так и нейтрализующие антитела. Первые преимущественно повышают клиренс препарата, вторые – существенно снижают его эффективность. Антитела к препарату также могут быть причиной инфузионных осложнений и других иммунных реакций [23–25].
Биоаналоги следует отличать от биотерапевтических продуктов, для которых сопоставимость не доказывается. Для их обозначения используют термины «biomimics» («биоподражатели») или «intended copies» (предполагаемые копии) [10, 26]. Как правило, несопоставимыми являются препараты, которые не подвергались строгим оценкам и не удовлетворяют нормативным требованиям для биоаналогов [10]. Эти продукты обладают ограниченными аналитическими данными клинических испытаний, что затрудняет обоснованное сравнение их профилей безопасности и эффективности с таковыми референтных средств. В некоторых странах с менее строгими нормативными требованиями для регистрации лекарственных средств несопоставимые препараты выпускают на фармацевтический рынок без предварительного проведения клинических исследований или раскрытия степени их биоподобия [10]. Применение таких препаратов в Российской Федерации не должно допускаться.
В связи с тем что срок действия значительного числа патентов на биологические агенты уже истек или истечет в ближайшие годы, количество биоаналогов постоянно будет увеличиваться. В таблице 2 приведены последние официальные данные о биоаналогах, зарегистрированных для лечения ревматических заболеваний в России, Евросоюзе и США [27–30].
В настоящее время крупнейшие фармацевтические компании мира производят восемь биоаналогов ИНФ, шесть – РТМ, четыре – АДА (еще четыре предварительно одобрены для регистрации в Евросоюзе), два – ЭЦ. В отношении всех этих препаратов получены достаточно объемные данные, подтверждающие их сопоставимость с референтными продуктами. Так, для первого из зарегистрированных в мире биоаналогов из класса моноклональных антител – ИНФ CT-P13 (в России зарегистрирован под торговым наименованием Фламмэгис®) проведена серия рандомизированных клинических исследований при РА и АС [31–36], в которых в том числе была продемонстрирована безопасность перевода пациентов с оригинального препарата на неоригинальный.
Перевод пациентов с оригинального препарата на биоаналог
Вопрос о возможности и целесообразности перевода пациентов с оригинального препарата на биоаналог является одним из наиболее болезненных и широко обсуждаемых. Взаимозаменяемость является стандартом для генериков. Однако в отношении биоаналогов ГИБП данную ситуацию следует рассматривать как перевод с одного препарата группы на другой препарат этой же группы [10]. Это может иметь клиническое значение, например, у пациентов, получающих ингибиторы ФНО. Если один препарат неэффективен, второй может быть эффективным, но если лечение вторым препаратом неэффективно, любой другой ингибитор ФНО с большой вероятностью будет неэффективным. В этом случае биоаналог может считаться вторым ингибитором ФНО, и при неудаче возможность переключения на следующий ингибитор ФНО практически исключена [7].
Согласно предварительным рекомендациям Ассоциации ревматологов России [14], при назначении оригинальных препаратов и биоаналогов следует указывать их торговое наименование, а не международное непатентованное название (МНН). Это необходимо для того, чтобы избежать автоматической (или случайной) замены референтного препарата на биоаналог в аптечной сети, отслеживать эффективность и безопасность того или иного лекарственного препарата в рамках фармаконадзора.
В медицинской документации помимо МНН следует указать торговое наименование ГИБП, а также факт перевода с оригинального препарата на биоаналог [37, 38]. Несмотря на очевидные экономические преимущества, автоматически заменять оригинальные ГИБП на их биоаналоги не рекомендуется.
Взаимозаменяемость препаратов устанавливается на основании полученной доказательной базы в отношении эквивалентности эффективности, безопасности, иммуногенности.
Без сомнений, биоаналоги, характеризующиеся высокой сопоставимостью с референтными препаратами, могут быть взаимозаменяемыми, как это зачастую происходит в реальной практике. В то же время необходимо учитывать три важных аспекта:
Авторы полагают, что врач должен иметь право выписывать рецепт как по торговому названию, так и по МНН, поскольку это отражает реальную практику. При первичном назначении ГИБП по согласованию с пациентом из соображений повышения доступности препарат может быть выписан по МНН, поскольку в этой ситуации ни один из вариантов препарата (оригинальный либо один из биоаналогов) не имеет преимуществ. В случае продолжения терапии возможен перевод пациента с одного препарата на другой (в том числе с биоаналога на оригинальный) одного класса. Однако он может быть нецелесообразен по организационным соображениям. В этом случае врач должен иметь право выписать рецепт по торговому названию.
Конечно, необходимо учитывать, что с юридической точки зрения аспекты, связанные с выпиской рецептов по торговому наименованию, противоречат текущим нормативным актам Российской Федерации. Очевидно, что в данном случае правовая база деятельности врача требует обсуждения и доработки.
Таким образом, вопросы, связанные с заменой оригинальных ГИБП на биоаналоги и переключением с одного биоаналога на другой, требуют дополнительного рассмотрения и достижения консенсуса специалистов.
Согласно рекомендациям экспертов Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций, замена оригинального препарата на биоаналог допустима при выполнении следующих условий [37]:
В некоторых ситуациях замена оригинального препарата на биоаналог не рекомендуется [37]. К таковым относятся потеря эффективности, непереносимость (в этом случае лучше перейти на препарат другой группы), риск дискредитировать препараты данной группы в глазах пациента.
Необходимо отметить, что все вопросы, связанные с заменой референтного препарата на биоаналог, относятся исключительно к официально зарегистрированным по соответствующим показаниям и доказавшим свою сопоставимость препаратам (собственно биоаналогам) и ни в коей мере не относятся к биомимикам (intended copies). Последние не могут считаться сопоставимыми и взаимозаменяемыми. Как уже было сказано выше, по мнению авторов, клиническое применение таких препаратов в Российской Федерации не должно допускаться.
Еще один важный вопрос, связанный с применением оригинальных и неоригинальных препаратов, – экстраполяция показаний. Если референтный продукт имеет более одного показания к применению, эффективность и безопасность биоаналога должны быть подтверждены в отдельности для каждого из заявленного показания. В то же время на практике возможны ситуации, когда биоаналог зарегистрирован по всем показаниям, имеющимся у референтного средства, но сопоставимость первого и второго доказана только в отношении одной-двух нозологий.
Экстраполяция показаний является важным преимуществом препарата и в отношении стоимости лечения [38].
Необходимость экстраполяции показаний поддержана экспертами Всемирной организации здравоохранения. Для ее подтверждения должны быть выполнены следующие условия [30]:
К дополнительным факторам, которые следует учитывать для обоснования экстраполяции, относятся клинический опыт использования референтного продукта, различие профиля безопасности/иммуногенности между терапевтическими показаниями (с одной стороны, сопутствующие заболевания, терапия и иммунологический статус пациента, с другой – реакции, связанные с клетками-мишенями (например, лизис опухолевых клеток)), степень, в которой функциональные фрагменты молекулы могут характеризоваться и сравниваться [39]. В этом случае экстраполяция показаний рациональна, поскольку позволяет избежать ненужной траты времени и средств на проведение дополнительных исследований.
В настоящее время в России доступны три биоаналога ГИБП (см. табл. 2). Первым биоаналогом, зарегистрированным в нашей стране для лечения ревматических заболеваний, стал ИНФ CT-P13 (Фламмэгис®). На момент регистрации были опубликованы результаты рандомизированных исследований о его применении у пациентов с РА и АС [31–36]. В отношении других показаний (Пс, ПсА, ВЗК) проведена экстраполяция.
Последние годы ряд крупных фармацевтических компаний нашей страны начали развивать направление биофармации («Фармстандарт», «Р-Фарм», «Биокад»). В разработке биоаналогов наиболее продвинулась компания «Биокад», производящая РТМ и ИНФ.
Для оценки эффективности, безопасности и иммуногенности российского биоаналога РТМ при лечении РА были проведены многоцентровые клинические исследования фазы III – BIORA и ALTERRA [41, 42]. Согласно результатам исследования BIORA профиль безопасности оригинального препарата РТМ (Мабтера®, компания «Рош-Москва») и биоаналога (Ацеллбия®, компания «Биокад»), используемых в качестве второй линии биологической терапии у пациентов с РА, оказался сопоставимым, иммуногенность препаратов оставалась низкой. Полученные результаты свидетельствуют о биологическом сходстве препаратов Мабтера® и Ацеллбия®. Перевод пациентов с оригинального препарата на биоаналог и наоборот не влиял отрицательно на показатели эффективности, безопасности и иммуногенности [41].
Результаты исследования ALTERRA свидетельствуют о более высокой эффективности в качестве первой линии терапии РА препарата Ацеллбия® в сочетании с метотрексатом по сравнению с применением только метотрексата [42]. В целом препарат продемонстрировал достаточную сопоставимость с референтным препаратом и в настоящее время активно применяется в ревматологической практике по зарегистрированным показаниям – РА, гранулематоз с полиангиитом (ГПА), или болезнь Вегенера, микроскопический полиангиит (МПА) [43].
В 2018 г. зарегистрирован российский биоаналог ИНФ BCD-055 (компания «Биокад»). Изучение BCD-055 проводилось в рамках доклинических испытаний и клинических исследований (ASART-1, ASART-2, LIRA). Данный препарат сравнивали с референтным препаратом Ремикейд® (компания «МСД Фармасьютикалс»).
Фармакокинетика, эффективность и безопасность BCD-055 изучались в многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях фаз I и III. Участниками исследований стали пациенты с активным АС [44]. В исследовании ASART-1 (фаза I) оценивали фармакокинетическую эквивалентность и безопасность препаратов BCD-055 и Ремикейд®, в исследовании ASART-2 (фаза III) – их эффективность и безопасность. Пациенты были рандомизированы (в исследовании ASART-1 в соотношении 1:1, в исследовании ASART-2 – 2:1) на две группы: получавшие BCD-055 или оригинальный препарат в дозе 5 мг/кг на нулевой, второй и шестой неделях, затем каждую восьмую неделю.
В анализ результатов по фармакокинетике (ASART-1) включен 81 пациент, в анализ эффективности и безопасности (ASART-2) – 199. Параметры фармакокинетики BCD-055 были эквивалентны таковым оригинального ИНФ. Ответа ASAS 20 на 30-й неделе достигли 81,30 и 67,74% пациентов групп BCD-055 и Ремикейда (р = 0,061). При анализе дополнительных конечных точек (индексы BASDAI, BASMI, BASFI, MASES, показатели качества жизни, экскурсия грудной клетки, счет патологически измененных суставов) достоверных различий между группами не выявлено. В период наблюдения нежелательные реакции были зарегистрированы у 48,48 и 58,21% пациентов в группах BCD-055 и Ремикейда (различия недостоверны).
В обобщенный анализ результатов [45] исследований ASART-1, ASART-2, LIRA были включены пациенты с активным АС и РА: 91, 198 и 195 соответственно (сравнительное исследование, проведенное в России и Белоруссии). BCD-055 не уступал оригинальному ИНФ как у пациентов с РА, так и у больных АС: ответ ACR 20 к 14-й неделе был достигнут у 75,83% пациентов в группе BCD-055 и у 74,19% больных в группе Ремикейда (p = 0,951), ответ ASAS 20 к 30-й неделе – у 81,30 и 67,74% соответственно (p = 0,061).
Результаты исследования ASART-2 продемонстрировали достижение ASAS 20/ASAS 40 на 14-й, 30-й и 54-й неделях у сопоставимого числа пациентов (р > 0,05) [47]. На 54-й неделе доля пациентов, получавших BCD-055 и Ремикейд® и достигших ASAS 20, в популяции ITT (Intention to Treat) составила 67,42 и 52,24% (р = 0,053), в популяции РР (Per Protocol) – 80,91 и 68,63% (р = 0,128). Достижение ASAS 40 в группах BCD-055 и Ремикейда наблюдалось у 53,03 и 38,81% пациентов в популяции ITT (р = 0,081), у 63,64 и 50,98% – в популяции РР (р = 0,177).
По количеству пациентов со связывающими и нейтрализующими антителами к препарату группы также были сопоставимы: в группе BCD-055 – 21,26 и 3,15% (р = 0,920), в группе Ремикейда – 20,63 и 6,35% (р = 0,443) соответственно.
В ходе исследования зафиксирован один летальный исход в группе исследуемого препарата. Необходимо отметить, что он не был связан с проводившимся лечением.
Частота выявления и профиль иммуногенности в обеих группах не различались, так же как частота выбывания пациентов из исследования по причине развития нежелательных реакций. Большинство зафиксированных побочных явлений характеризовались как легкие и средние.
Российский биоаналог ИНФ зарегистрирован для лечения РА, АС, ПсА, Пс, ВЗК, то есть по всем показаниям, имеющимся у референтного препарата.
Таким образом, биоаналоги РТМ и ИНФ, применяющиеся в Российской Федерации, обладают высокой сопоставимостью с оригинальными препаратами, их эффективность и безопасность доказаны.
Несомненно, введение в клиническую практику биоаналогов позволит снизить стоимость лечения и сделать его доступным для многих пациентов. Подтверждением тому служит опыт Евросоюза. Так, в странах Евросоюза различие цен производителей биоаналогов и оригинальных препаратов (этанерцепта, ритуксимаба и инфликсимаба) составило 31–39%, розничных цен – 11–143% [46]. Проведенный в России анализ [8] показал, что использование одного только биоаналога РТМ (препарат Ацеллбия®, компания «Биокад») для новых пациентов и пациентов, у которых терапия ГИБП оказалась недостаточно эффективной, позволяет существенно снизить затраты государства на лечение. Уменьшение нагрузки на бюджет в трехлетней перспективе составит от 6% в системе общего медицинского страхования до 13% по региональной льготе (с учетом сохранения цены биоаналога на среднем уровне 2017 г.). Это позволит высвободить более 1,5 млрд руб.
Таким образом, разработка биоаналогов – это магистральный путь развития мировой биофармацевтической индустрии. Внедрение в практику препаратов, полный цикл производства которых осуществляется на территории Российской Федерациии и которые в полной мере отвечают высоким стандартам, а также соответствуют зарубежным референтным медикаментозным средствам, является чрезвычайно важным для повышения качества оказания медицинской помощи больным тяжелыми иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями.