что такое гаг у женщин

Плацентарная недостаточность у беременных с гестационной артериальной гипертензией и патогенетический подход к ее профилактике

Опубликовано в журнале:
Фарматека № 3 — 2015

Ключевые слова: плацентарная недостаточность, гестационная артериальная гипертензия, задержка роста плода, сулодексид

The study was aimed to the prevention the fetal complications in women with gestational hypertension (GAH) by the application of preventive pathogenetic treatment still at the preclinical stage of placental insufficiency (PI). Sixty pregnant women with GAH aged from 20 to 39 years were divided into 2 groups – experimental group and comparison group; 20 pregnant women without GAH were included in the control group. The following methods of evaluation were used: ultrasound, Doppler ultrasound, cardiotocography, and the definition of von Willebrand factor (vWF). Women in 1st (experimental) group have received sulodexide in combination with antihypertensive therapy and folic acid preparations. Despite the standard therapy, formation of GAH in women in the 2nd half of pregnancy was accompanied by increased vWF levels, development of hemodynamic disorders IA degree (76.6%), ultrasound signs of PI (63.3%), fetal hypoxia (43.3% ) with the development of fetal growth retardation (FGR) – in 30% of women. In women receiving sulodexide in the complex treatment, signs of PN observed to a lesser extent: the level of vWF was 46.5% lower, hemodynamic instability IA degree (63.3%), ultrasound signs of PI (23.3%), fetal hypoxia (10%), the development of FGR (6.6%) occurred significantly less often. The ratio of the risk of occurrence of complications in patients of the experimental group treated with sulodexide in relation to the comparison group was 0.37 for the PI (95% CI; 0.18–0.74), 0.23 for hypoxia (95% CI, 0.07–0.73) and 0.38 for FGR (95% CI, 0.20–0.72). Thus, sulodexide significantly reduces the risk of PI and fetal complications in women with GAH.

Key words: placental insufficiency, gestational hypertension, fetal growth retardation, sulodexide

Плацентарная недостаточность (ПН) наблюдается у каждой третьей беременной группы высокого риска, составляя 49% в структуре акушерских осложнений, а в отдельных регионах России достигает 60–70% [1]. Среди факторов риска развития ПН к наиболее значимым относят экстрагенитальные заболевания, в первую очередь артериальную гипертензию, частота которой у беременных женщин колеблется в диапазоне от 7 до 30% [2].

При анализе современных источников литературы было установлено, что мнения исследователей, изучающих этиологию и патогенез ПН у женщин с гестационной артериальной гипертензией (ГАГ), разделились. Одни считают, что ПН – результат повышения артериального давления (АД) у матери с последующим нарушением перфузии крови в плаценте, ее ишемией и характерными морфологическими изменениями [3–4]. Другие, наоборот, утверждают, что АГ развивается вследствие ишемии, возникшей в результате предшествовавших нарушений инвазии трофобласта, выброса в кровоток вазоактивных веществ, которые запускают каскад вазопрессорного механизма, прежде всего за счет дисфункции эндотелия (ДЭ) сосудов, развитию которой придают первостепенное значение [5–6]. Конечным итогом этих событий становится нарушение микроциркуляции в сосудах плаценты, повышение тромбогенного потенциала крови, что клинически выражается развитием осложнений – внутриутробной гипоксии плода, задержки роста плода (ЗРП), высокого уровня перинатальной смертности. Стандартные методы диагностики позволяют выявлять ПН уже на той стадии, когда лечебные мероприятия, направленные на предотвращение этих осложнений, оказываются неэффективными [7].

Целью исследования стала оценка возможностей профилактики осложнений со стороны плода у женщин с ГАГ путем применения патогенетического лечения на доклинической стадии ПН.

Материал и методы исследования

Были отобраны 60 беременных женщин с ГАГ, впервые развившейся во время настоящей беременности, в возрасте от 20 до 39 лет, которые были разделены на 2 группы (опытную и сравнения) по 30 человек в каждой. Расчет необходимого объема выборки был выполнен по методике L. Thabane [8].

Двадцать беременных женщин без ГАГ составили группу контроля.

Из методов исследования использовали определение маркера эндотелиальной дисфункции – фактора Виллебранда (ФВ), ультразвуковое исследование (УЗИ), допплерографию, кардиотокографию.

Лечение начинали при констатации повышения АД и проведения необходимого объема обследования. Изучение лабораторных параметров и данных функциональных исследований было проведено перед началом лечения (22–26 недель) и через 2 недели после него (28–32 недели).

Результаты исследования и их обсуждение

В общей характеристике обследованных обращают на себя внимание сравнительно высокий возраст беременных (25–27 лет), что отражает тенденцию последних лет в сторону его увеличения, высокий образовательный уровень (76–83% с высшим образованием), преимущественная занятость в бюджетной сфере (63–70%). В половине случаев у пациенток была отмечена отягощенная наследственность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы. В то же время уровень сопутствующей соматической патологии не отличался от популяционного. Особенностей становления менструальной функции и гинекологической заболеваемости также не отмечено.

Клиническое течение первой половины беременности в целом было благоприятным – АД колебалось в пределах 120/80 мм рт.ст., наблюдались ранний токсикоз (15–20%) и железодефицитная анемия легкой степени (20–27%), а также косвенные признаки угрозы прерывания беременности (25–30%) без достоверной разницы между группами и в пределах частоты, наблюдаемой другими авторами.

Сроки повышения АД колебались от 22 до 32 недель и в среднем составили 26,2±2,4 недели. Средние значения АД составили: систолическое (САД) – 143,3±3,6 и 144,5±5,6 мм рт.ст. в 1-й и 2-й группах соответственно (против 115,6±2,8 в контрольной; р 0,05).

Таким образом, формирование ГАГ у женщин во II половине беременности, несмотря на проводимую стандартную терапию, сопровождалось повышением уровня ФВ и развитием нарушений гемодинамики IА-степени (76,6%), УЗ-признаками ПН (63,3%), гипоксией плода (43,3%) с развитием ЗРП у 30% женщин. То есть наблюдалось внутриутробное страдание плода. У женщин, в комплекс лечения которых был включен сулодексид, признаки ПН присутствовали в меньшей степени: уровень ФВ был более чем в 2 раза ниже, нарушение гемодинамики IА-степени (63,3%), УЗ-признаки ПН (23,3%), гипоксия плода (10%), развитие ЗРП (6,6%) встречались существенно реже.

Проведенный анализ эффекта воздействия лечебного фактора (сулодексида) по величине ОШ по сравнению с традиционной терапией показал, что для ПН ОШ составило 0,18 (95% ДИ – 0,18–0,54), для гипоксии плода – 0,15 (95% ДИ – 0,04–0,59), для ЗРП – 0,16 (95% ДИ – 0,04–0,48).

ОР наступления осложнений у лиц, получавших сулодексид, по отношению к группе сравнения составило: для ПН – 0,37 (95% ДИ – 0,18–0,74), для гипоксии плода – 0,23 (95% ДИ – 0,07–0,73) и для ЗРП – 0,38 (95% ДИ – 0,20–0,72). Таким образом, анализ ОШ и ОР свидетельствовал о существенном снижении вероятности развития осложнений при введении в комплекс лечения средства для коррекции ЭД.

Механизм действия сулодексида в отношении ДЭ объясняется высокой степенью тропности к эндотелию сосудов –90% препарата абсорбируется именно на его поверхности, благодаря чему он действует на различных уровнях в качестве защитного фактора [10]. Установлено, что патогенетическими механизмами структурно-функциональных изменений плаценты при ПН является ДЭ сосудов, которая инициирует изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, связанных с гиперкоагуляцией и повышением активности тромбоцитов [13].

Вазопротекторный эффект сулодексида связан с его способностью повышать отрицательный заряд и антиагрегационную активность эндотелиальных клеток, увеличивая резистентность последних к воздействию гомоцистеина, медиаторов воспаления, цитокинов и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к поврежденному эндотелию [14–15].

Выводы

Литература

Информация об авторах:

А.В. Федоренко – соискатель кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО РУДН Минобрнауки России
Г.Б. Дикке – заслуженный деятель науки и образования, д.м.н., проф. кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО РУДН Минобрнауки России

Источник

Что такое гаг у женщин

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, Москва

Плацентарная недостаточность (ПН) наблюдается у каждой третьей беременной группы высокого риска, составляя 49% в структуре акушерских осложнений, а в отдельных регионах России достигает 60–70% [1]. Среди факторов риска развития ПН к наиболее значимым относят экстрагенитальные заболевания, в первую очередь артериальную гипертензию, частота которой у беременных женщин колеблется в диапазоне от 7 до 30% [2].

При анализе современных источников литературы было установлено, что мнения исследователей, изучающих этиологию и патогенез ПН у женщин с гестационной артериальной гипертензией (ГАГ), разделились. Одни считают, что ПН – результат повышения артериального давления (АД) у матери с последующим нарушением перфузии крови в плаценте, ее ишемией и характерными морфологическими изменениями [3–4]. Другие, наоборот, утверждают, что АГ развивается вследствие ишемии, возникшей в результате предшествовавших нарушений инвазии трофобласта, выброса в кровоток вазоактивных веществ, которые запускают каскад вазопрессорного механизма, прежде всего за счет дисфункции эндотелия (ДЭ) сосудов, развитию которой придают первостепенное значение [5–6]. Конечным итогом этих событий становится нарушение микроциркуляции в сосудах плаценты, повышение тромбогенного потенциала крови, что клинически выражается развитием осложнений – внутриутробной гипоксии плода, задержки роста плода (ЗРП), высокого уровня перинатальной смертности. Стандартные методы диагностики позволяют выявлять ПН уже на той стадии, когда лечебные мероприятия, направленные на предотвращение этих осложнений, оказываются неэффективными [7].

Целью исследования стала оценка возможностей профилактики осложнений со стороны плода у женщин с ГАГ путем применения патогенетического лечения на доклинической стадии ПН.

Материал и методы исследования

Были отобраны 60 беременных женщин с ГАГ, впервые развившейся во время настоящей беременности, в возрасте от 20 до 39 лет, которые были разделены на 2 группы (опытную и сравнения) по 30 человек в каждой. Расчет необходимого объема выборки был выполнен по методике L. Thabane [8].

Двадцать беременных женщин без ГАГ составили группу контроля.

Из методов исследования использовали определение маркера эндотелиальной дисфункции – фактора Виллебранда (ФВ), ультразвуковое исследование (УЗИ), допплерографию, кардиотокографию.

В качестве препарата «таргетной» терапии был выбран сулодексид группы низкомолекулярных гликозаминогликанов, действие которого направлено на устранение ДЭ и предотвращение нарушений гемокоагуляции и микроциркуляции, прежде всего в плаценте, который получали женщины 1-й (опытной) группы в комплексе с антигипертензивной терапией и фолиевой кислотой. Сулодексид применяли в дозе 250 ЛЕ 2 раза в день внутрь на протяжении 25–30 дней. Женщины 2-й группы (группы сравнения) получали антигипертензивную терапию и фолиевую кислоту без сулодексида.

Лечение начинали при констатации повышения АД и проведения необходимого объема обследования. Изучение лабораторных параметров и данных функциональных исследований было проведено перед началом лечения (22–26 недель) и через 2 недели после него (28–32 недели).

Статистическая обработка результатов исследований проведена в стандартном приложении Microsoft Office Excel. Основные статистические показатели вычислены при помощи пакета прикладных программ Statistika. Использован метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычисления 95% доверительного интервала. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивалась по критерию Стьюдента (t). Для сравнения количественных значений использован доверительный интервал, в который попали 95% всех значений – выборочное среднее ±3 стандартных отклонения (правило трех σ). Кроме того, вычислено отношение шансов (ОШ) и отношение риска (ОР) для сравниваемых групп.

Результаты исследования и их обсуждение

В общей характеристике обследованных обращают на себя внимание сравнительно высокий возраст беременных (25–27 лет), что отражает тенденцию последних лет в сторону его увеличения, высокий образовательный уровень (76–83% с высшим образованием), преимущественная занятость в бюджетной сфере (63–70%). В половине случаев у пациенток была отмечена отягощенная наследственность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы. В то же время уровень сопутствующей соматической патологии не отличался от популяционного. Особенностей становления менструальной функции и гинекологической заболеваемости также не отмечено.

Клиническое течение первой половины беременности в целом было благоприятным – АД колебалось в пределах 120/80 мм рт.ст., наблюдались ранний токсикоз (15–20%) и железодефицитная анемия легкой степени (20–27%), а также косвенные признаки угрозы прерывания беременности (25–30%) без достоверной разницы между группами и в пределах частоты, наблюдаемой другими авторами.

Сроки повышения АД колебались от 22 до 32 недель и в среднем составили 26,2±2,4 недели. Средние значения АД составили: систолическое (САД) – 143,3±3,6 и 144,5±5,6 мм рт.ст. в 1-й и 2-й группах соответственно (против 115,6±2,8 в контрольной; р 0,05).

Таким образом, формирование ГАГ у женщин во II половине беременности, несмотря на проводимую стандартную терапию, сопровождалось повышением уровня ФВ и развитием нарушений гемодинамики IА-степени (76,6%), УЗ-признаками ПН (63,3%), гипоксией плода (43,3%) с развитием ЗРП у 30% женщин. То есть наблюдалось внутриутробное страдание плода. У женщин, в комплекс лечения которых был включен сулодексид, признаки ПН присутствовали в меньшей степени: уровень ФВ был более чем в 2 раза ниже, нарушение гемодинамики IА-степени (63,3%), УЗ-признаки ПН (23,3%), гипоксия плода (10%), развитие ЗРП (6,6%) встречались существенно реже.

Проведенный анализ эффекта воздействия лечебного фактора (сулодексида) по величине ОШ по сравнению с традиционной терапией показал, что для ПН ОШ составило 0,18 (95% ДИ – 0,18–0,54), для гипоксии плода – 0,15 (95% ДИ – 0,04–0,59), для ЗРП – 0,16 (95% ДИ –0,04–0,48).

ОР наступления осложнений у лиц, получавших сулодексид, по отношению к группе сравнения составило: для ПН – 0,37 (95% ДИ – 0,18–0,74), для гипоксии плода – 0,23 (95% ДИ – 0,07–0,73) и для ЗРП – 0,38 (95% ДИ – 0,20–0,72). Таким образом, анализ ОШ и ОР свидетельствовал о существенном снижении вероятности развития осложнений при введении в комплекс лечения средства для коррекции ЭД.

Механизм действия сулодексида в отношении ДЭ объясняется высокой степенью тропности к эндотелию сосудов – 90% препарата абсорбируется именно на его поверхности, благодаря чему он действует на различных уровнях в качестве защитного фактора [10]. Установлено, что патогенетическими механизмами структурно-функциональных изменений плаценты при ПН является ДЭ сосудов, которая инициирует изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, связанных с гиперкоагуляцией и повышением активности тромбоцитов [13].

Вазопротекторный эффект сулодексида связан с его способностью повышать отрицательный заряд и антиагрегационную активность эндотелиальных клеток, увеличивая резистентность последних к воздействию гомоцистеина, медиаторов воспаления, цитокинов и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к поврежденному эндотелию [14–15].

Выводы

Развитие ГАГ у женщин во II половине беременности, несмотря на проводимую стандартную терапию, сопровождается нарушением гемодинамики IА-степени (76,6%), УЗ-признаками ПН (63,3%), гипоксией плода (43,3%) с развитием ЗРП у 30% женщин.

При включении в комплекс лечения препарата сулодексид признаки ПН наблюдаются в меньшей степени: нарушение гемодинамики IА-степени (63,3%), УЗ-признаки ПН (23,3%), гипоксия плода (10%), развитие ЗРП (6,6%).

Коррекция ЭД с помощью сулодексида способствует уменьшению риска развития ПН почти на 2/3 (ОР – 0,37).

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

А.В. Федоренко – соискатель каф.акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО РУДНМинобрнаукиРоссии
Г.Б. Дикке – заслуженный деятель науки и образования, д.м.н., проф. кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО РУДНМинобрнаукиРоссии

Источник

Артериальная гипертензия у беременных. Автор статьи: врач акушер-гинеколог Ишмаева Диляра Адельевна.

Артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь) – самое частое хроническое заболевание у взрослых, связанное с повышением артериального давления. Артериальная гипертензия (АГ) в настоящее время является одной из наиболее распространенных форм патологии у беременных. Встречается у 5-30% беременных, и на протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению ее распространенности. В период беременности артериальная гипертензия существенно влияет на ее течение и исход, является основной причиной перинатальных потерь и материнской смертности. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), гипертензивные осложнения занимают 3-4 место после тромбоэмболии, кровотечений, экстрагенитальных заболеваний среди причин смерти беременных. В о время беременности артериальная гипертензия может привести к развитию преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, отслойки сетчатки, эклампсии с нарушением мозгового кровообращения, полиорганной недостаточности, тяжелых форм синдрома ДВС с развитием массивных коагулопатических кровотечений, тромбоэмболии, преждевременным родам. Осложнениями АГ также являются прогрессирующая фетоплацентарная недостаточность и задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР), рождение маловесных детей, а в тяжелых случаях – асфиксия и антенатальная гибель плода и новорожденного. Отдаленный про гноз у женщин, имевших АГ в период беременности, характеризуется повышенной частотой развития ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний. Дети этих матерей подвержены развитию различных метаболических и гормональных нарушений, сердечно-сосудистой патологии. Классификация артериальной гипертензии у беременных:

Гестационная артериальная гипертензия (ГАГ). Повышение артериального давления (АД) впервые обнаруживается после 20-ой недели и не сопровождается наличием белка в моче (протеинурией). Окончательный диагноз ставится лишь после родов. Если АД возвратилось к норме через 12 недель после родов – «преходящая» (транзиторная) АГ. При сохранении повышенного АД через 12 недель – хроническая АГ. Преэклампсия. Является специфичным для беременности синдромом, возникшим после 20-ой недели беременности и определяется по наличию артериальной гипертензии, протеинурии. Факторами риска при преэклампсии являются:

В России принят термин «гестоз» – ряд патологических состояний, характеризующихся полиорганной недостаточностью с нарушением функций почек и печени, сосудистой и нервной системы, фетоплацентарного комплекса. Клинические формы гестоза:

Опасность припадка эклампсии заключается в том, что во время него может произойти кровоизлияние в сетчатку глаз, или в мозг, или другие жизненно важные органы. В связи с чем возможны потеря сознания и летальный исход. С целью эффективной профилактики и ранней диагностики гестозов должна быть определена группа риска развития гестоза врачом. При каждом посещении обязательны следующие исследования:

Преэклампсия на фоне ХАГ. Это самая неблагоприятная клиническая форма артериальной гипертензии у беременных для прогноза матери и плода. Диагностируется в том случае, если на фоне артериальной гипертензии, существующей до беременности, или диагностируемой до 20- ой недели, появляется протеинурия, резкое повышение артериального давления. Как влияет артериальная гипертензия на организм беременной и плод? Влияние артериальной гипертензии на течение беременности и обратное влияние (беременности на течение артериальной гипертензии) зависит от ее стадии: I стадия артериальной гипертензии мало влияет на течение беременности и роды, осложнения почти не наблюдаются. II стадия артериальной гипертензии. Беременность ухудшает течение артериальной гипертензии. Характерным является временное снижение артериального давления на сроке 15-16 недель, однако после 22-24 недель артериальное давление непрерывно повышается, и у 50% беременных развивается гестоз. III стадия артериальной гипертензии. Беременность значительно отягощает течение артериальной гипертензии. Такое состояние является показанием к прерыванию беременности. При отказе женщины прервать беременность показана госпитализация в профильное отделение. При наличии артериальной гипертензии в результате связанных патологических изменений нарушается плацентарный кровоток, что увеличивает риск перинатальной заболеваемости и смертности. Лечение гипертензивных состояний у беременных. Цель лечения – предупредить осложнения, обусловленные высоким уровнем артериального давления, обеспечить сохранение беременности, нормального развития плода и успешные роды.

В заключение хочется сказать, чем раньше беременная встанет на учет в женскую консультацию, тем раньше будут выявлены факторы риска развития артериальной гипертензии, гестоза или скорректировано лечение уже имеющихся гипертензивных состояний, тем ниже будет риск возникновения нарушений жизнедеятельности плода и акушерской патологии. Профилактика и своевременная диагностика артериальной гипертензии беременных – важнейшая задача врача.

Источник

Роль гестагенов в заместительной гормональной терапии. Нужны ли гестагены при хирургической менопаузе?

В статье представлены данные литературы и точка зрения авторов по важной медико-социальной проблеме — болезням молочных желез, занимающим ведущее место в заболеваемости женщин. Эти болезни крайне многообразны, они не только нарушают трудоспособность женщи

The article reviews the literature and present the author’s opinion on important medical and social problem – diseases of mammary glands that are the major type of women illness. These diseases are manifold and do not only hamper work ability of women but affect their reproductive functions. The article provides the details of the variants of effective pathogenetic therapy of mastopathies and results of clinical trials. It also gives recommendations to application of unified gynaecological and mammalogy screening as the base of prophylaxis, diagnostics and treatment of mammary glands diseases.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным средством коррекции климактерических нарушений, которые традиционно ассоциируются с вазомоторными симптомами (приливы жара, потливость), нарушениями сна, изменением настроения, метаболическими нарушениями (менопаузальный метаболический синдром), нарушением сексуальной функции и урогенитальными атрофическими изменениями. Кроме того, своевременное назначение ЗГТ является эффективной мерой профилактики постменопаузального остеопороза. Согласно современным представлениям, термин ЗГТ используется для обозначения терапии, включающей эстрогены, гестагены, комбинированную эстроген-гестагенную терапию, андрогены и тиболон [1].

Несмотря на высокую эффективность, широкому применению ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе препятствует ряд стереотипов, мифов и противоречивых данных, связанных с безопасностью такой терапии. В частности, недостаточно изучены вопросы влияния различных типов ЗГТ на молочные железы и сердечно-сосудистую систему. Как правило, ЗГТ назначается сроком не более 5 лет [2]. Это связано с тем, что ряд исследований показал повышение риска развития рака молочной железы при использовании эстроген-гестагенной ЗГТ свыше 5 лет за счет негативного действия гестагенного компонента на молочные железы. Кроме того, у женщин с хирургической менопаузой рекомендуется применять монотерапию эстрогенами для снижения риска развития рака молочной железы, в то время как считается, что гестагены нужны только женщинам с сохраненной маткой для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии [3].

В последние годы во многих странах отношение к назначению ЗГТ становится более либеральным, что нашло свое отражение в ряде руководств по постменопаузальной ЗГТ [1, 3, 4], в то время как в России по-прежнему остаются сильны старые стереотипы о том, что ЗГТ при длительном применении значительно повышает риск развития рака молочной железы, инфарктов, инсультов, а также о том, что ЗГТ нельзя назначать пожизненно. Краеугольным камнем и постоянным поводом для дебатов является роль гестагенного компонента в ЗГТ, которая, на наш взгляд, часто остается недооцененной. Гестагены являются синтезированными производными прогестерона — одного из ключевых гормонов, необходимого не только для реализации репродуктивной функции у женщин, но и для поддержания метаболизма.

Роль прогестерона у женщин

Как следует из его названия (лат. pro — для, gestation — беременность), прогестерон — ключевой гормон, необходимый для подготовки к беременности (секреторная трансформация эндометрия) и ее вынашивания (токолитическое действие).

Помимо влияния на матку, прогестерон оказывает действие и на молочные железы, вызывая рост альвеол, долек и приводя к развитию в них железистой трансформации. На протяжении нормального менструального цикла митотическая активность эпителия молочных желез невелика в фолликулярной фазе и достигает максимума в лютеиновой фазе менструального цикла, что связывают с митогенным действием прогестерона. Это действие, однако, непродолжительно, и постоянное присутствие гормона быстро прекращает пролиферацию эпителия [5]. В то же время пролиферация эндометрия максимальна в фолликулярной фазе (благодаря высокой концентрации эстрогенов), а в лютеиновой фазе под действием прогестерона она уменьшается. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон потенциально может видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: посредством стимуляции продукции 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат; созревания и дифференцировки эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению; down-регуляции эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами; модуляции апоптоза клеток модулирования митогенных протоонкогенов.

Таким образом, наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Однако было бы ошибочно полагать, что прогестерон оказывает влияние только на ткани и органы репродуктивной системы.

Влияние прогестерона на жировой и углеводный обмен

Прогестерон оказывает важное влияние на показатели углеводного, липидного и белкового обмена. Этот гормон вызывает гиперинсулинемию, возможно, путем прямого действия на бета-клетки поджелудочной железы, а также увеличивает запасы гликогена в печени. При этом он противодействует эффектам инсулина в метаболизме глюкозы в мышечной ткани, вызывая инсулинорезистентность. Прогестерон способствует повышению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Прогестерон стимулирует отложение жира в организме и оказывает катаболические эффекты на белковый обмен. Все эти биологические эффекты прогестерона определяют физиологические изменения, наблюдаемые во время нормальной беременности [6].

Так, инсулинорезистентность является физиологичным состоянием для беременной женщины и необходима для защиты матери от гипогликемии, так как плод получает глюкозу из материнской крови. ЛПНП являются источником для построения клеточных мембран, соответственно, их повышение необходимо для роста и развития плода. Увеличение жировой массы во время беременности под действием постоянно возрастающей секреции прогестерона является своеобразным энергетическим депо. В то же время инсулинорезистентность, повышение ЛПНП, снижение ЛПВП, увеличение жировой массы (особенно висцерального жира) являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Исходя из этого, препараты прогестерона при превышении физиологических концентраций у небеременных женщин могут оказывать негативное влияние на жировой, углеводный и липидный обмен, и чем выше активность препарата (что имеет место у синтетических гестагенов), тем значительнее будут выражены эти негативные побочные эффекты.

Влияние прогестерона на центральную нервную систему

Известно, что наряду с хорошо изученным репродуктивными и эндокринными эффектами, прогестерон играет важную роль в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Установлено, что он синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы в приблизительно равных концентрациях у мужчин и женщин [7]. Центральные механизмы действия прогестерона в центральной нервной системе (ЦНС) полностью не изучены.

Прогестерон и синтетические гестагены способны стимулировать синтез и высвобождение нейромедиаторов и нейропептидов в ответ на определенные физиологические и патологические раздражители. Эти эффекты реализуются путем активации рецептора прогестерона или набора внутриклеточных путей его действия. Отличные друг от друга эффекты различных гестагенов на ЦНС определяются количеством нейроактивных метаболитов прогестерона, таких как 3- и 5-альфа-аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон влияет на возбудимость нейронов и глии путем прямой активации рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-A, оказывает седативное, анксиолитическое, обезболивающее и противосудорожное действие [8]. Эстрогены повышают в ЦНС и сывороточные уровни аллопрегнанолона, и назначение некоторых синтетических прогестинов может приводить к дальнейшему увеличению уровней аллопрегнанолона в случае, если химическая структура молекулы прогестина приближена к натуральному прогестерону. Натуральный прогестерон и синтетические гестагены могут оказывать различные биологические эффекты в ЦНС [9]. В одном исследовании было показано, что введение энантиомера (зеркального изомера) прогестерона уменьшало отек мозга, гибель нейронов, воспалительные цитокины и реактивный глиоз [10].

Влияние прогестерона на сердечно-сосудистую систему

В исследовании с использованием видеомикроскопической записи кровотока, морфологии кровеносных сосудов, а также деятельности различных клеток крови животных, назначение прогестерона не привело к сосудистой токсичности [11]. Кроме того, в других исследованиях прогестерон и дидрогестерон не противодействовали вазодилатации, вызываемой эстрогенами [12–14]. Тем не менее, были некоторые опасения, связанные с применением высоких доз прогестерона [15, 16]. Некоторые авторы считают, что применение прогестерона может усугублять сердечно-сосудистые воспалительные реакции [17]. В других же исследованиях было продемонстрировано благотворное влияние прогестерона в экспериментально вызванной ишемии головного мозга, где вазоконстрикция является ключевым патологическим процессом [18].

В отличие от натурального прогестерона, применение синтетических прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат (МПА), показало их сосудистую токсичность [11]. Было показано, что синтетические прогестины вызывали разрушение эндотелия в периферических сосудах и сосудах головного мозга, накопление моноцитов в стенке сосуда, а также активацию тромбоцитов [11]. Подобные эффекты, демонстрирующие негативные последствия МПА на сосудистую систему, были описаны и в других исследованиях [19, 20]. В то же время прогестерон и дидрогестерон увеличивали синтез оксида азота эндотелиальными клетками человека, что не было описано при применении синтетических гестагенов [13, 14].

Влияние прогестерона на нижние мочевые пути

Менопаузальный цистит относится к средневременным последствиям менопаузы. Частота данной патологии по различным данным составляет 30–40% от общего количества урологических больных женщин и наблюдается преимущественно у пациенток от 45 лет и выше, с тенденцией к увеличению в поздний постменопаузальный период, когда угасание гормональной функции достигает своего апогея. В развитии заболевания ведущая роль, в частности, принадлежит дисфункции яичников, сопровождающейся недостатком половых гормонов. Бактериальная обсемененность мочевого пузыря является только предпосылкой к воспалению, реализация же его происходит при нарушении структуры и функции мочевого пузыря. Контроль за эпителиальной проницаемостью в мочевом пузыре традиционно считают результатом уникального строения эпителия, который представляет ионную помпу благодаря наличию специальных соединений между клетками. В то же время известно, что изнутри уротелий покрыт тонким защитным слоем протеогликанов или глико-замзиногликанов (ГАГ), с помощью которого может создаваться и поддерживаться барьер между стенкой мочевого пузыря и мочой, так называемый барьер «кровь–моча». Поверхностные протеогликаны или муцин выполняют в мочевом пузыре различные защитные функции, включая антиадгезивную, и регулируют трансэпителиальное движение растворов. Переходные клетки наружной поверхности ГАГ-слоя способны предотвращать адгезию бактерий, кристаллов, протеинов и ионов. В защитной системе слизистой оболочки мочевого пузыря важная роль отводится гликопротеину, который покрывает слизистую мочевого пузыря, тем самым защищая подлежащие ткани мочевого пузыря от воздействия мочи как агрессивного химического фактора, и выполняет антисептическую функцию. Гликокаликс вырабатывается переходным эпителием. Обволакивая микроорганизмы, попавшие в мочевой пузырь, он элиминирует их. Образование мукополисахаридного слоя (муцина) у женщин является в основном гормонально зависимым процессом, где эстрогены влияют на его синтез, а прогестерон — на выделение его эпителиальными клетками [21].

Влияние прогестерона на костную ткань

Хорошо известно, что костная ткань является мишенью для половых гормонов. Наиболее хорошо изучены эффекты эстрогенов на костную ткань. Кроме того, было показано, что, помимо эстрогенов, андрогены также оказывают действие на костный метаболизм [22, 23]. В 1990 г. были получены экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие важную роль прогестерона в метаболизме костной ткани [24]. Автор предложил, что прогестерон может играть определенную роль в балансе резорбции кости и образовании костной ткани, при том что основное действие эстрогенов — подавление резорбции, а основной эффект прогестерона — формирование костной ткани. Прогестерон может стимулировать образование костной ткани непосредственно путем регуляции экспрессии генов-мишеней, а также косвенным путем, противодействуя влиянию глюкокортикоидов, которые, как известно, подавляют образование костной ткани [24–26].

С момента публикации J. C. Prior [24], публикации, относящиеся к эффектам прогестерона и прогестинов на метаболизм костной ткани, остаются относительно редкими, и их значение в физиологии костного ремоделирования еще недостаточно изучено. Это объясняется несколькими фактами: 1) в ЗГТ используются различные виды прогестинов с разными фармакологическими свойствами и не всегда ясно, могут ли эффекты ЗГТ быть отнесены к действию на прогестероновые рецепторы или этот эффект реализуется через с другие стероидные рецепторы; 2) положительный эффект прогестерона и прогестинов может быть замаскирован одновременным использованием эстрогенов, витамина D и кальция [27, 28]; 3) прогестагены могут действовать в синергии с эстрогенами и не имеют никакого влияния на прогестероновые рецепторы (ПР). В одном клиническом исследовании сочетание низкой дозы этинилэстрадиола с норэтистерона ацетатом оказывало больший остеопротективный эффект, чем монотерапия эстрогенами [29].

Что касается действия непосредственно прогестерона, внутриклеточные ПР присутствуют в культурах остеобластов и остеокластов человека [30–32]. Существует также доказательство того, что прогестерон может воздействовать на костные клетки совместно с эстрадиолом и тем самым усиливать свои эффекты. Таким образом, в культуре остеобластов человека эстрадиол, как было показано, увеличивает удельную связь прогестерона с его ядерными рецепторами [33].

Заключение

На наш взгляд, роль гестагенного компонента в ЗГТ по-прежнему остается недооцененной. Как правило, применение гестагенов в составе ЗГТ обосновывается только защитой эндометрия от пролиферативных эффектов эстрадиола и считается, что назначение гестаген-содержащих препаратов нежелательно женщинам с хирургической менопаузой ввиду возможного повышения риска рака молочной железы. В то же время в исследованиях, показавших, что гестагены могут способствовать увеличению риска развития рака молочной железы при длительном применении, использовались синтетические препараты, такие как МПА и норэтистерона ацетат, действительно повышающие этот риск. В противоположность этому применение натурального прогестерона и максимально приближенного к нему дидрогестерона достоверно не увеличивало риск развития рака молочной железы [34, 35]. Кроме того, в пользу применения гестагенов в составе ЗГТ говорит тот факт, что совместное применение эстрогенов и гестагенов, в отличие от монотерапии эстрогенами, снижает риск возникновения рака печени, рака желчного пузыря и колоректального рака приблизительно на 40% [36, 37].

Мы считаем, что в ЗГТ должны применяться только препараты, максимально приближенные к тем гормонам, которые вырабатываются в организме женщины, а все значимые побочные эффекты (как метаболические, так и онкологические риски) обусловлены только синтетическими составляющими гестагенного компонента ЗГТ.

Литература

ФГБОУ ВПО РУДН, Москва

Источник