что такое делеция хромосомы

Что такое делеция, структурные хромосомные мутации?

Статья опубликована: 2018-12-25

Рейтинг: 5 из 5

Геном человека устроен таким образом, что для нормальной жизни у нас должно быть ровно 23 пары хромосом. Хромосомы существуют именно парно, потому что одна хромосома в паре приходит от мамы, а другая от папы. Нарушение в числе хромосом приводит к тяжелым заболеваниям, например, синдрому Дауна. Однако, количество хромосом может быть в норме, но все равно человек имеет аномалии в развитии, которые не совместимы с нормальной и долгой жизнью.

Дело в том, что могут быть отклонение в самой структуре хромосомы. Из хромосомы выпадают участки. Такое явление называется делецией. Делеция происходит от лат. deletio что значит уничтожение. Такая аномалия может возникать в результате неравного кроссинговера или при разрыве хромосомы.

Признаки делеционного синдрома

Делеции или микроделеции могут вообще внешне не проявляться. Человек может всю жизнь прожить с этим синдромом и не знать о его существовании. Заболевание может обнаружится, например, когда возникнет необходимость завести ребенка, но попытки будут безуспешными.

Существуют делеции с явно выраженными внешними признаками:

Причины появления делециий

Существует несколько причин, при которых возможно развитие делеционного синдрома:

Диагностика синдромов

Выявить наличие делеций возможно на ранних сроках беременности. Уже на 9-ой недели по венозной крови матери можно провести ДНК анализ и диагностировать заболевание. Такое генетическое исследование называется неинвазивный пренатальный ДНК тест. Тест проводится без направления врача, т. к. не имеет противопоказаний и побочных эффектов.

Генетический центр “ДТЛ” выполняет НИПТ тесты уже более 4 лет. В сотрудничестве с ведущими мировыми лабораториями в области пренатальной диагностики нами проведено уже болен 1000 подобных исследований.

Источник

Генетические нарушения у человека и методы их выявления

Генами называются участки ДНК, в которых закодирована структура всех белков в теле человека или любого другого живого организма. В биологии действует правило: «один ген – один белок», то есть в каждом гене содержится информация только об одном определенном белке.

В 1990 году большая группа ученых из разных стран начала проект под названием «Геном человека». Он завершился в 2003 году и помог установить, что человеческий геном содержит 20–25 тысяч генов. Каждый ген представлен двумя копиями, которые кодируют один и тот же белок, но могут немного различаться. Большинство генов одинаковые у всех людей – различается всего 1%.

ДНК находится в клетке внутри ядра. Она особым образом организована в виде хромосом – эти нитеподобные структуры можно рассмотреть в микроскоп с достаточно большим увеличением. Внутри хромосомы ДНК намотана на белки – гистоны. Когда гены неактивны, они расположены очень компактно, а во время считывания генетического материала молекула ДНК расплетается.

В клетках человека есть структуры, которые называются митохондриями. Они выполняют роль «электростанций» и отвечают за дыхание. Это единственные клеточные органеллы, у которых есть собственная ДНК. И в ней тоже могут возникать нарушения.

Весь набор хромосом в клетке называется кариотипом. В норме у человека он представлен 23 парами хромосом, всего их 46. Выделяют два вида хромосом:

Методы исследования хромосом

Для исследования кариотипа применяют специальный метод – световую микроскопию дифференциально окрашенных метафазных хромосом культивированных лимфоцитов периферической крови.

Этот анализ применяется для диагностики различных хромосомных заболеваний. Он позволяет выявлять такие нарушения, как:

Однако с помощью исследования кариотипа можно выявить не все генетические нарушения. Оно не способно обнаружить такие изменения, как:

Для получения дополнительной информации, не видимой в световой микроскоп, используют хромосомный микроматричный анализ (ХМА). С его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации).

Во время хромосомного микроматричного анализа применяют технологию полногеномной амплификации и гибридизации фрагментов опытной ДНК с олигонуклеотидами, нанесенными на микроматрицу. Если объяснять простыми словами, то сначала ДНК, которую необходимо изучить, копируют, чтобы увеличить ее количество, а затем смешивают ее со специальными ДНК-микрочипами, которые помогают выявлять различные нарушения.

Эта методика позволяет в одном исследовании выявлять делеции и дупликации участков ДНК по всему геному. Разрешающая способность стандартного ХМА от 100 000 пар нуклеотидов – «букв» генетического кода (в отдельных регионах от 10 000 п. н.).

С помощью ХМА можно выявлять:

Однако, как и предыдущий метод, хромосомный микроматричный анализ имеет некоторые ограничения. Он не позволяет выявлять или ограничен в выявлении таких аномалий, как:

Мутации в генах и заболевания, к которым они способны приводить

Мутации – это изменения, которые происходят в ДНК как случайным образом, так и под действием разных факторов, например химических веществ, ионизирующих излучений. Они могут затрагивать как отдельные «буквы» генетического кода, так и большие участки генома. Мутации происходят постоянно, и это основной двигатель эволюции. Чаще всего они бывают нейтральными, то есть ни на что не влияют, не приносят ни вреда, ни пользы. В редких случаях встречаются полезные мутации – они дают организму некоторые преимущества. Также встречаются вредные мутации – из-за них нарушается работа важных белков, наоборот, происходят достаточно часто. Генетические изменения, которые происходят более чем у 1% людей, называются полиморфизмами – это нормальная, естественная изменчивость ДНК Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и группа крови.

Все внешние признаки и особенности работы организма, которые человек получает от родителей, передаются с помощью генов. Это важнейшее свойство всех живых организмов называется наследственностью. В зависимости от того, как проявляются гены в тех или иных признаках, их делят на две большие группы.

Например, карий цвет глаз у человека является доминантным. Поэтому у кареглазых родителей с высокой вероятностью родится кареглазый ребенок. Если у одного из родителей глаза карие, а у другого голубые, то вероятность рождения кареглазых детей в такой семье тоже высока. У двух голубоглазых родителей, скорее всего, все дети тоже будут голубоглазыми. А вот у кареглазых родителей может родиться ребенок с голубыми глазами, если у обоих есть рецессивные «гены голубоглазости», и они достанутся ребенку. Конечно, это упрощенная схема, потому что за цвет глаз отвечает не один, а несколько генов, но на практике эти законы наследования зачастую работают. Аналогичным образом потомству могут передаваться и наследственные заболевания.

Как выявляют рецессивные мутации?

Для выявления мутаций, которые передаются рецессивно, используют целый ряд исследований.

Секвенирование по Сэнгеру – метод секвенирования (определения последовательности нуклеотидов, буквально – «прочтение» генетического кода) ДНК, также известен как метод обрыва цепи. Анализ используется для подтверждения выявленных мутаций. Это лучший метод для идентификации коротких тандемных повторов и секвенирования отдельных генов. Метод может обрабатывать только относительно короткие последовательности ДНК (до 300–1000 пар оснований) одновременно. Однако самым большим недостатком этого метода является большое количество времени, которое требуется для его проведения.

Если неизвестно, какую нужно выявить мутацию, то используют специальные панели.

Панель исследования — тестирование на наличие определенных мутаций, входящих в перечень конкретной панели исследования. Анализ позволяет выявить одномоментно разные мутации, которые могут приводить к генетическим заболеваниям. Анализ позволяет компоновать мутации в панели по частоте встречаемости (скрининговые панели, направленные на выявление носительства патологической мутации, часто встречаемой в данном регионе или в определенной замкнутой популяции) и по поражаемому органу или системе органов (панель «Патология соединительной ткани»). Но и у этого анализа есть ограничения. Анализ не позволяет выявить хромосомные аберрации, мозаицизм и мутации, не включенные в панель, митохондриальные заболевания, а также эпигенетические нарушения.

Не в каждой семье можно отследить все возможные рецессивные заболевания. Тогда на помощь приходит секвенирование экзома – тест для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК путем исследования в одном тесте практически всех областей генома, кодирующих белки, изменения которых являются причиной наследственных болезней.

Секвенирование следующего поколения-NGS – определение последовательности нуклеотидов в геномной ДНК или в совокупности информационных РНК (транскриптоме) путем амплификации (копирования) множества коротких участков генов. Это разнообразие генных фрагментов в итоге покрывает всю совокупность целевых генов или, при необходимости, весь геном.

Анализ позволяет выявить точечные мутации, вставки, делеции, инверсии и перестановки в экзоме. Анализ не позволяет выявить большие перестройки; мутации с изменением числа копий (CNV); мутации, вовлеченные в трехаллельное наследование; мутации митохондриального генома; эпигенетические эффекты; большие тринуклеотидные повторы; рецессивные мутации, связанные с Х-хромосомой, у женщин при заболеваниях, связанных с неравномерной Х-деактивацией, фенокопии и однородительские дисомии, и гены, имеющие близкие по структуре псевдогены, могут не распознаваться.

Что делать, если в семье есть наследственное заболевание?

Существуют два способа выявить наследственные генетические мутации у эмбриона:

Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в цикле ЭКО. Это диагностика генетических заболеваний у эмбриона человека перед имплантацией в слизистую оболочку матки, то есть до начала беременности. Обычно для анализа проводится биопсия одного бластомера (клетки зародыша) у эмбриона на стадии дробления (4–10 бластомеров). Существует несколько видов ПГТ: на хромосомные отклонения, на моногенные заболевания и на структурные хромосомные перестройки. Данные Simon с соавторами (2018) говорят о том, что в случае проведения ЭКО с ПГТ у пациентки 38–40 лет результативность ЭКО составляет 60%. Но при исследовании эмбриона есть ряд ограничений. Так, из-за ограниченного числа клеток можно не определить мозаицизм.

Если нет возможности провести ЭКО с ПГТ, то используют второй вариант – исследование плодного материала во время беременности.

Для забора плодного материала используют инвазивные методы:

Далее эти клетки исследуют при помощи одного или нескольких генетических тестов (которые имеют свои ограничения). Проведение инвазивных методов может быть связано с риском для беременности порядка 1%.

Таким образом, проведя дополнительные исследования, можно значительно снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в конкретной семье. Но привести этот риск к нулю на сегодняшний день, к сожалению, невозможно, так как любой генетический тест имеет ряд ограничений, что делает невозможным исключить абсолютно все генетические болезни.

Автор статьи

Пелина Ангелина Георгиевна

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

Источник

Микроделеционные синдромы

Организм человека состоит из огромного количества клеток. Они в свою очередь объединяются в более крупные единицы – ткани и органы. Из последних строятся системы органов, а и из них и получается организм. И на всех уровнях постоянно идут различные взаимодействия и сложные биохимические реакции. Чтобы все это гармонично развивалось из оплодотворенной яйцеклетки и слаженно функционировало, требуется специальная схема работы для всех уровней. Ее роль в организме выполняет организованная генетическая информация.

Именно на наследственный материал возлагается задача по сохранению данных об общем облике человека, особенностях строения отдельных органов, принципах регуляции при помощи гормонов, и даже того, каким образом должны собираться белки. Все данные записываются в виде последовательности структурных единиц – нуклеотидов. Они подобно буквам алфавита формируют группы-слова, выполняющие определенные функции. Каждая группа называется геном. Все вместе они формируют молекулу ДНК. Если посмотреть на уровень выше, то можно заметить, что весь наследственный материал в виде цепочек дезоксирибонуклеиновой кислоты сконцентрирован в особых образованиях, которые называются хромосомами.

Их у человека в норме насчитывается 23 пары. В каждой паре информация хранится в двух копиях. Это необходимо для того, чтобы при передаче генетической информации каждая дочерняя клетка получила свою копию. Одна пара хромосом отличается от остальных и отвечает за вопросы определения пола. Если в ней имеются две одинаковые большие хромосомы (ХХ вариант), то организм относится к женскому полу. Если же имеется одна большая и одна малая хромосома, то речь идет о мужском поле (XY вариант). Эти две отличающиеся от прочих хромосомы называются половыми. Оставшиеся 22 пары встречаются во всех организмах независимо от пола. Их называют аутосомами.

Аномалии генетического материала

Наследственный материал состоит из огромного количества нуклеотидов, формирующих гены. При этом в каждом гене последовательность нуклеотидов строго определена, поскольку должна кодировать определенный белок. Кроме того, сами гены при формировании хромосом также выстраиваются в фиксированном порядке. Благодаря сохранению этого порядка организм может функционировать, а ученые – быстро и точно указывать друг другу, про какой ген идет речь.

В идеальном случае система работает без малейших сбоев, а генетическая информация всегда передается в неизменном виде. Однако на практике большое число структурных единиц и постоянное воздействие различных факторов (например, ионизирующего излучения) приводит к тому, что время от времени возникают различные аномалии. В частности, отдельные участки последовательности ДНК могут быть скопированы на новое место. В таком случае говорят о дупликации. Если же вместо создания новой копии была перемещена часть исходной цепочки, то модификация называется транслокацией. Кроме того, иногда часть последовательности просто теряется, удаляется из генетического материала. В таком случае изменение называется делецией.

Поскольку взаимодействия в организме оттачивались в течение многих тысячелетий эволюционного развития, получилась очень слаженная система. И аномалии, даже самые небольшие, могут вызвать нарушение баланса. В таком случае в организме развивается то или иное нарушение. Если при этом причина находится на уровне генов, то говорят о генных болезнях. Если была утрачена или наоборот получена лишняя копия хромосомы, то такие нарушения называются хромосомными заболеваниями.

Что такое микроделеционный синдром?

Самые незначительные изменения (они же мутации) называются точечными. Их появление влияет на считанные единицы генов. В некоторых случаях нарушение относится вообще к одному единственному гену. Однако если он обеспечивал выработку важного белка, последствия для всего организма могут быть очень серьезными. Подобные патологические изменения относятся к группе микроделеционных синдромов.

Каждое такое заболевание обусловлено небольшим изменением генетического материала, которое происходит в строго определенном месте. Точный механизм возникновения подобных нарушений на сегодняшний день не установлен, что не мешает ученым заниматься исследованием их воздействия на организм.

Так, было выяснено, что развитие синдрома в таком случае может происходить несколькими различными вариантами. В частности, ряд заболеваний характеризуется участием онкогенов. В других случаях на воздействие непосредственно самой делеции накладывается эффект хромосомного импринтинга и возможные однородительские дисомии.

Частота возникновения большей части микроделеционных синдромов крайне невелика: порядка 1 случая на 50-100 тысяч новорожденных. Набор клинических признаков обычно выражается отчетливо. Для того чтобы поставить диагноз, бывает достаточно лишь совокупности симптомов. Однако при таком подходе невозможно точно прогнозировать здоровье потомков, поэтому зачастую наряду с проверкой обычных признаков производится молекулярно-генетическая диагностика пробанда и его родственников (обычно родители, в некоторых случаях также требуется анализ генотипа братьев, сестер, теть, дядь и так далее).

Патологические проявления сильно отличаются. В частности, их проявление определяется тем, насколько большой участок генетического материала был утрачен в результате делеции. Кроме того, в ряде случаев играет роль то, от кого из родителей была получена мутация (влияние хромосомного импринтинга). Хорошей иллюстрацией последней ситуации является пара синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана. Они оба обусловлены наличием делеции в 15 хромосоме. Однако из-за различного механизма действия при передаче от разных родителей клиническая картина этих заболеваний значительно отличается.

Позитивное влияние некоторых делеций на жизнеспособность

Небольшие изменения делеционного характера могут существенно повлиять на выживание организма. К примеру, утрата гена, кодирующего белок CCR5-δ32, становится причиной невосприимчивости к вирусу иммунодефицита человека. Ученые предполагают, что эта мутация впервые появилась около 2,5 тысячелетий назад и с течением времени распространилась по территории Европы.

Имеющееся на сегодняшний день распределение отличается неравномерностью. Согласно статистическим данным, около 10% жителей европейских стран устойчиво к ВИЧ. Вместе с тем в скандинавских государствах этот показатель достигает 14-15 процентов. Русские и финны демонстрируют 16-процентный уровень устойчивости. В то же время для Сардинии частота равняется скромным 4 процентам.

Ряд ученых выдвинул гипотезу, что подобное распространение определяется прошедшими в средневековый период эпидемиями бубонной чумы. Вероятно, мутация в гене вызывает повышенную сопротивляемость этому заболеванию. Поэтому на территории тех стран, где прошлась «черная смерть», выжило больше людей с этим генотипом.

Влияние делеций на способность к оплодотворению

Делеции, происходящие в обычных хромосомах (аутосомах) могут в некоторых случаях быть компенсированы нормальной копией гена. Однако когда речь заходит о половых хромосомах, особенно об Y-хромосоме, ситуация меняется.

Прежде всего необходимо отметить, что локализованные на ней гены не имеют второго экземпляра. При нормальном количестве хромосом в наборе Y-хромосома оказывается крайне уязвимой. В сочетании с малым количеством генов это приводит к серьезным последствиям каждого изменения. Особый интерес представляют мутации, касающиеся AZF-локуса и SRY гена.

Аномалии гена SRY (Sex-determining Region Y)

Ген SRY, как следует из его названия, отвечает за крайне важную функцию. Именно его наличие в хромосомном наборе запускает процесс формирования организма по мужскому фенотипу и стимулирует развитие соответствующих половых органов.

Наличие даже небольшой делеции в этом гене нарушает механизм дифференцировки пола. В результате при нормальном кариотипе 46XY зародыш начинает развиваться как женский организм. По этой причине на ген SRY приходится наибольшее число мутаций, связанных с неразвитостью гонад. Кроме того, изменения этого гена вызывают инверсию пола.

Аномалии AZF-локуса

На Y-хромосоме также имеется особый участок, который контролирует процесс выработки сперматозоидов. Именно от этого зависит, насколько эффективным будет сперматогенез. Кроме того, состояние этого участка сказывается на свойствах сперматозоидов, таких как общее количество в эякуляте, способность двигаться, наличие структурных изменений и способность к оплодотворению. Только при наличии хорошо сформированных подвижных сперматозоидов мужской генетический материал может быть доставлен до яйцеклетки. Иными словами, о состоянии этого небольшого участка генетического кода зависит способность мужчины иметь детей.

При наличии в AZF-локусе аномалий процесс выработки сперматозоидов нарушается. В результате могут развиться азооспермия и олигозооспермия. При этих патологиях в эякуляте либо совсем не содержится сперматозоидов, либо их число сильно снижено.

Сам AZF локус делится на три части со специфическими задачами. Они именуются путем добавления индекса: AZFa, AZFb и AZFc. Возникшая делеция может удалять фрагмент отдельной части, либо ее целиком, либо захватывать сразу два региона. При полном удалении AZF развивается тяжелое поражение сперматогенеза. Частичные делеции могут проявляться по-разному. При этом на степень проявления патологии влияют размеры утраченного фрагмента и его расположение в локусе. Поэтому для прогностических целей крайне важно знать, в каком месте произошла делеция. Кроме того, эта информация может использоваться для правильного планирования семьи и проведения экстракорпорального оплодотворения.

Если при делеции был удален весь локус или любой из регионов с индексами a/b, то у мужчины не могут быть получены жизнеспособные сперматозоиды. Если делецию можно описать формулой AZFb/AZFb+, то развивается азооспермия из-за тяжелых нарушений процесса формирования сперматозоидов.

Делеции участка AZFc приводят к проявлению патологических симптомов различной степени тяжести. В том числе возможно развитие олигоспермии, которая в принципе допускает зачатие. В 50-70 процентах от общего числа подобных случаев возможно получение сперматозоидов для дальнейшего использования в методах искусственного оплодотворения. Частичная делеция региона AZFс может выражаться в форме различных нарушений от нормозооспермии до азооспермии.

Все делеции в AZF-локусе, вызывающие ту или иную патологическую ситуацию, являются причинами мужского бесплодия. Определение мутации возможно путем гистологического анализа семенной жидкости. При этом необходима остановка созревания сперматозоидов или обнаружение незрелых сперматозоидов. Для получения точных данных о делециях в AZF-локусе используется ПЦР 6 маркеров, которые относятся к отдельным участкам локуса.

Синдром Ангельмана

При синдроме Ангельмана развивается характерный набор патологических изменений. В частности, отмечается задержка психологического развития, сопровождающаяся проблемами со сном, частыми хаотическими движениям (больше руками), постоянными улыбками и смехом.

Патология развивается при отсутствии некоторых генов, расположенных на 15 хромосоме. При этом обязательным условием является передача мутантной копии гена от матери. Если поврежденная хромосома будет унаследована от отца, то разовьется синдром Прадера-Вилли. Кариотип обычно нормальный (46XX и 46XY для девочек и мальчиков соответственно). Различные независимые исследования указывают на связь болезни с геном UBE3A, который в норме обеспечивает выработку ферментного компонента в сложной системе деградации белков.

Частота появление синдрома составляет примерно 1 случай на 10-20 тысяч новорожденных (показатели отличаются у различных ученых).

Характерными особенностями больных с синдромом Ангельмана являются следующие признаки:

· проблемы с питанием, начинающиеся еще во время грудного вскармливания, поскольку дети плохо набирают вес (распространенность признака порядка 75 процентов);

· заторможенное развитие навыков общей моторики, то есть дети позже других начинают сидеть и ходить;

· для всех детей характерны нарушения речевого развития;

· больные обычно понимают больше, чем в состоянии выразить при помощи ограниченного словарного запаса;

· часто заболевание сопровождается дефицитом внимания и гиперактивностью;

· проблемы с обучением в обычной школе;

· у 80% заболевших развивается эпилепсия, сопровождающаяся заметными на электроэнцефалографии нарушениями; ученые полагают, что заболевание эпилепсией носит вторичный (симптоматический) характер.

· выполнение необычных движений, к которым относятся произвольные хаотические движения конечностями, мелкий тремор;

· возникновение приступов смеха при отсутствии видимых причин;

· характерная ходьба на негнущихся ногах, из-за которой возникло сравнение с марионетками;

· уменьшенная по сравнению со средними размерами голова, часто с уплощенным затылком;

· в некоторых случаях встречаются своеобразные запоминающиеся черты лица – широкий рот с редко расположенными зубами, выдвинутый вперед подбородок с выпущенным наружу языком;

· различные нарушения сна;

· примерно в 40 процентах случаев развивается косоглазие;

· порядка 10% больных также страдает от искривления позвоночника;

· высокие температуры воспринимаются с повышенной чувствительностью;

· наибольшего комфорта обычно достигают в воде (к примеру, в ванной)

Как правило, синдром определяется при помощи методов молекулярно-генетической диагностики по 15 хромосоме. Показанием к проведению тестирования для новорожденного является пониженный мышечный тонус (гипотонус), заметное отставание в развитии речи и мелкой моторики. Кроме того, на заболевание могут указывать мелкий тремор, порывистые беспорядочные движения, передвижение на негнущихся ногах.

Анализ может проводиться через флуоресцентную гибридизацию in situ, метилированием ДНК в области 15q11-q13. Также можно проверить мутации в импринтинговом центре и в гене UBE3A.

Поскольку заболевание обусловлено генетическим нарушением, адекватного и действенного способа лечения для него не имеется. Выполнение лечебных мероприятий, таких, как массаж для больных с гипотонусом, позволяет повысить качество жизни.

Синдром Прадера-Вилли

Это заболевание определяется той же самой генетической мутацией, что и для синдрома Ангельмана. Отличие состоит в том, что при этом нарушение наследственного материала получается со стороны отца. Кариотип соответствует нормальному (46XX или 46XY). По распространенности (1 случай на 12-15 тысяч новорожденных) примерно совпадает с распространенностью синдрома Ангельмана.

Характерными признаками синдрома Прадера-Вилли являются следующие симптомы:

· в пренатальный период малая подвижность плода;

· часто встречается неверное положение плода;

· возможна дисплазия тазобедреных суставов;

· к двум годам может проявиться склонность много есть (больше нормы), что приводит к ожирению;

· низкий мышечный тонус (гипотонус), сочетающийся с нарушенной координацией движений;

· стопы и кисти обычно маленькие, кроме того характерен невысокий рост;

· формирование косоглазия и сколиоза;

· отмечают повышенную сонливость;

· плотность костей находится на более низком уровне, чем у здоровых людей;

· слюна густая, обычно состояние зубов плохое;

· недостаточная функция половых желез, вызывающая в итоге бесплодие;

· позднее по сравнению со сверстниками половое созревание;

· больные позже учатся говорить, отстают в психическом развитии;

· внешние признаки включают выраженную переносицу, узкий и высокий лоб, миндалевидную форму глаз, узкие губы.

В большинстве случаев у человека с мутацией насчитывается от одного до пяти признаков заболевания.

Диагностика заболевания проводится путем молекулярно-генетического тестирования, на которое направляются дети с пониженным мышечным тонусом. Зачастую вместо верного диагноза определяется более распространенный «синдром Дауна». Опытный генетик, достаточно часто встречающийся с проявлениями синдрома Прадера-Вилли способен диагностировать его по комплексу внешних признаков.

Синдром лиссэнцефалии Миллера — Дикера

При синдроме лиссэенцефалии Миллера – Дикера причиной патологических изменений является делеция некоторых генов в локусе 17p13. При этом больше всего страдает центральная нервная система. Наряду с лиссенцефалией (сглаживание находящихся на поверхности мозга извилин из-за нарушения деятельности гена PAFAH1B1) отмечается сокращение числа кортикальных слоев. Если в норме их насчитывается 6 штук, то у больных можно обнаружить только 4. Сопутствующими признаками является заметное изменение форм лица. Кроме того, больные медленно растут. Попытки интеграции в общество осложняются множественными патологиями сердца, желудочно-кишечного тракта, почек. Если при заболевании происходит делеция гена 14-3-3 эпсилон, то синдром проявляется значительно тяжелее.

Аниридия

При аниридии нарушается нормальное строение глаза: в органе зрения отсутствует радужная оболочка. Кроме того, часто развиваются сопутствующие патологические изменения, такие как макулярная гипоплазия и гипоплазия зрительного нерва, изменения роговицы, катаракта. Острота зрения заметно падает, попытки коррекции не приносят существенных результатов. Развивается светобоязнь и горизонтальный нистагм. В некоторых случаях отмечается появление врожденной глаукомы.

Причиной заболевания является нарушение функционирования гена PAX6 из короткого плеча 11 хромосомы. Кодируемый им белок приводит к запуску ряда процессов, которые управляют процессом правильного формирования органов зрения и ряда других структур. Примечательно, что ген очень консервативен: отличие форм PAX6 у человека и данио рерио составляет менее 5%, несмотря на расхождение эволюционных линий примерно 400 млн лет назад.

Заболевание относится к группе аутосомно-доминантных патологий. В случае гомозиготности по мутантной копии гена PAX6 негативный эффект на организм возрастает, что вызывает множественные нарушения в работе органов зрения. Кроме того, поражается ЦНС, что приводит к летальному исходу.

Лечение направлено на сглаживание симптомов. Для визуальной имитации зрачка рекомендуется использовать специальным образом окрашенные линзы. Возможно восстановление зрачка путем реконструктивной пластической операции.

Синдром Ди Джорджи

При синдроме Ди Джорджи у больных отмечается наличие врожденной формы аплазии паращитовидных желез и тимуса. Является разновидностью идиопатического изолированного гипопаратиреоза. Встречается достаточно редко.

При этом заболевании патологические изменения касаются околощитовидных (паращитовидных) желез, у которых отмечается дисгенез или агенезия. Вилочковая железа (тимус) отсутствует от рождения. В результате сочетания таких патологий происходит резкое снижение числа Т-лимфоцитов, формируется иммунологическая недостаточность. Кроме того, этот синдром сопровождается формированием врожденных аномалий крупных сосудов.

Заболевание является аутосомным и определяется наличие мутации в 22 хромосоме. В большинстве случаев причиной является спорадическая делеция 22q11 (реже микроделеция 22q11.2). Наследование происходит по доминантному принципу, с полом не связано. Некоторые авторы не соглашаются с такой характеристикой и приводят аргументы в пользу аутосомно-рецессивного типа, обладающего различной эспрессивностью.

Для заболевания характерно нарушение процесса эмбриогенеза 3-4 жаберных карманов, что приводит к нарушению закладки вилочковой железы и паращитовидных желез.

В клинике наиболее постоянными симптомами являются кандидомикоз и гипопаратиреоз, довольно часто сопровождающиеся нарушением процесса формирования рта, носа и ушей.

Тимус из-за нарушения развития в эмбриональном периоде остается неразвитым. Эпителий тимуса не обеспечивает нормального процесса развития Т-клеток. В итоге формируется специфическая форма иммунодефицита, при которой ослабляется гуморальный иммунный ответ и ответ на клеточном уровне. Если у ребенка имеется подобное патологическое нарушение иммунитета, то он будет обладать повышенной чувствительностью к инфекциям бактериального, вирусного и грибкового происхождения.

Синдром может протекать в форме генетически обусловленного отсутствия паращитовидных желез или изолированной недостаточности околощитовидных желез – в сопровождении гипокальциемических судорог, которые начинаются от рождения. Иммунологическая недостаточность приводит к появлению различных инфекционных заболеваний. Как правило, совокупность симптомов вызывает сердечную недостаточность. Кроме того, летальный исход вызывают инфекционные болезни.

Диагностика синдрома предполагает выявление типичных для синдрома патологий: искажения формы лица и черепа, наличие иммунологической недостаточности, аплазии тимуса, дисгенезии или агенезии паращитовидных желез. Ярче всего при заболевании проявляются кандидомикоз и гипопаратиреоз.

Ретинобластома

Ретинобластомой называют злокачественную опухоль сетчатки глаза. Процесс развития начинается обычно в детском возрасте, причем исходным материалом являются ткани эмбрионального происхождения. Пиковая фаза приходится на двухлетний возраст.

Практически все известные случаи выявляются в течение первых 5 лет жизни.

Причиной заболевания в большинстве случаев является мутация в генетическом материале. При этом необходимо наличие генетической обусловленности за счет наличия мутантной версии гена Rb, полученной по наследству. Вторая мутация, вызывающая появление опухоли, происходит в ретинобласте.

Существует небольшая вероятность, что у родителей, которые переболели ретинобластомой, могут родиться дети с отсутствием патологического изменения.

Отмечаются односторонние и двусторонние случаи ретинобластомы. По статистике для двусторонней формы вероятность наследственного происхождения заметно выше.

Симптомы заболевания включают боль в глазах, свечение зрачка, а также потерю зрения. Выявить их у маленького ребенка очень и очень трудно.

Диагностика обычно проходит в форме обследования под наркозом с применением УЗИ, КТ и МРТ. Достаточно распространенным приемом является биопсия красного костного мозга и спинномозговая пункция. По тяжести симптомов выделяется 5 групп.

Существует два эффективных метода лечения. При криотерапии и фотокоагуляции остается возможность сохранить и зрение, и сам глаз. Осложнения при их использовании возникают редко. Тем не менее, если возникнет рецидив, лечение потребуется повторить в той же форме. Обычно криотерапия используется в случаях, когда поврежден передний отдел сетчатки. Для заднего отдела более предпочтительным вариантом представляется фотокоагуляция.

Важность своевременной диагностики, в том числе пренатальной

Несмотря на минимальные изменения в генетическом материале, микроделеционные заболевания оказываются не менее опасными для здоровья человека, чем масштабные изменения. Поэтому важно вовремя определить наличие потенциально опасных мутаций. Благодаря пренатальной диагностике родители еще до момента родов могут убедиться, что у ребенка отсутствуют тяжелые генетические патологии. Постоянное совершенствование методов диагностики делает эти методы проверки все более эффективными и доступными.

Источник