что такое бубонная чума фото
Что такое чума? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Александрова Павла Андреевича, инфекциониста со стажем в 13 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Чума («чёрный мор», «чёрная смерть») — острое заболевание, вызываемое бактерией Yersinia pestis. Относится к группе особо опасных карантинных инфекций. Клинически характеризуется синдромом общей инфекционной интоксикации, лихорадкой, поражением лимфоузлов, ретикулоэндотелиальной системы (тканей, богатых макрофагами, например микроглии), лёгких и других тканей человека. Передаётся различными путями, из которых наиболее опасен воздушно-капельный. Без адекватного лечения чума может привести к смерти. Описаны случаи применения в качестве биологического оружия: в летописях XIV, XVIII века и японцами в 1939 и 1942 гг.
Этиология
Возбудитель чумы — чумная палочка (Yersinia pestis), открытая в июне 1894 года в Гонконге французом Александром Йерсеном и японцем Китасато Сибасабуро. Выявлено, что чумной микроб возник при мутации бактерии псевдотуберкулёза (Y. Pseudotuberculosis) не более 20 000 лет назад. Впервые чумные эпидемии описаны в летописях древнего мира, упоминаются в Библии.
Вид: Yersinia pestis (чумная палочка)
Y. pestis — неподвижная грамотрицательная палочка размером 0,3-0,6 × 1-2 мкм, округлой, нитевидной или удлинённой формы. Покрыта капсулой из слизистого вещества, окрашивается биполярно: интенсивно на концах и бледнее в центре. Не имеет жгутиков и не образует спор. Факультативный внутриклеточный анаэроб — способна развиваться как в клетках, так и за их пределами.
Факторы патогенности (вещества, определяющие способность бактерии вызывать инфекционный процесс):
Y. pestis умеет расщеплять углеводы и вырабатывает ферменты, помогающие заселять организм: гиалуронидазу, коагулазу, гемолизин, фибринолизин, пестицин. Существует несколько подвидов возбудителя чумы, различных по способности заражать организм.
Бактерии растут на обычных питательных средах с добавлением гемолизированной крови или сульфита натрия для стимуляции роста при температуре 28-30°С, рН среды 7,0-7,2 с видимым результатом через 12-14 ч.
Содержит более 30 антигенов, V- и W-антигены подавляют иммунные реакции, в частности фагоцитоз. Капсула защищает микроорганизм от растворения полиморфно-ядерными лейкоцитами, контролирующими различные стадии воспаления.
Чумная палочка сохраняется в выделениях больных людей и на объектах внешней среды:
Выдерживает низкие температуры: при 0 °С сохраняется шесть месяцев, в замороженных трупах — год и более. Не переносит:
Эпидемиология
Резервуар и основной источник инфекции — грызуны. Реже болеют зайцы, кролики, лисы и верблюды. Ранее эпидемии чумы вызывали миграции крыс, заражающихся в природных очагах. Переносчики чумы — крысиные блохи (Xenopsylla cheopis).
Распространённость чумы
В XXI веке эпидемии чумы не возникают, выявляют лишь единичные случаи:
Основные природные очаги в РФ:
Механизмы передачи:
Человеческая форма чумы редко поражает животных. Заболевание, как правило, проходит в лёгкой форме. Подозреваться заражение можно, если появился кашель с кровью и в скором времени животное погибло.
Симптомы чумы
Инкубационный период при заражении от укуса блохи и контакта с инфицированным материалом длится от 3 до 6 дней. При аэрогенном заражении лёгочной формой — 1-2 дня. У привитых пациентов этот период растягивается до 12 дней. Прививка действует около года, обеспечивая относительную защиту. Затем, в течение непродолжительного времени, болезнь развивается в более лёгкой форме, по окончанию периода — как у непривитых.
Чума часто протекает в среднетяжёлой и тяжёлой форме. Болезнь начинается остро, внезапно. Симптомы заболевания:
С развитием болезни возбуждение сменяется апатией и адинамией, появляется сыпь на коже, выраженная тахикардия, нарушение ритма сердца, прогрессирующее падение артериального давления. Развивается учащённое поверхностное дыхание (тахипноэ), снижается количество отделяемой мочи вплоть до анурии.
Выделяют четыре клинические формы чумы: кожную, бубонную, первично-септическую, лёгочную.
Кожная форма чумы
На коже последовательно формируются: пятно, папула, пузырёк, гнойный пузырёк (пустула) с конечным превращением в язву. Пустула болезненна, наполнена гнойно-кровавым содержимым, окружена зоной воспаления и находится посреди плотного багрово-красного основания. При разрыве возникает язва с дном тёмного цвета. После выздоровления в этой области формируется рубец. При своевременной антибиотикотерапии смертность не превышает 1 %.
Бубонная чума
Для бубонной формы чумы характерно появление и развитие бубона — болезненного лимфоузла (или группы лимфоузлов), расположенного в любой зоне, чаще в паху. Бубон плотный на ощупь с нечёткими неровными контурами, спаян с подкожной жировой клетчаткой и ограничивает движение конечностей. Кожа в этой области сухая, горячая на ощупь, с течением болезни приобретает багрово-синюшный оттенок. При развитии заболевания бубоны размягчаются, нагнаиваются, появляются гнойные свищи. Возможно распространение инфекции и возникновение вторичных бубонов в других областях. Вокруг поражённых лимфоузлов развиваются вторичные пузырьки с кровянистой жидкостью (фликтены чумы). При своевременном лечении смертность не более 5 %. При отсутствии терапии летальность — 90 %.
Первично-септическая форма
Лёгочная форма
Чума при беременности
Патогенез чумы
Иммунная система человека практически неспособна противостоять натиску чумной палочки. Это связано со стремительным размножением возбудителя, выработкой им факторов патогенности и антифагинов, подавляющих фагоцитоз (поглощение бактерий клетками иммунной системы) на начальных этапах, и слабым образованием антител.
Входные ворота при кожно-бубонной форме — кожа в месте укуса или втирания фекалий блох в повреждённую кожу, конъюнктивы, слизистые оболочки ротоглотки. При лёгочной форме чумы — слизистые оболочки респираторного тракта.
Этапы развития заболевания:
При попадании возбудителя в ткань лёгких (20 % случаев) возникает вторично-лёгочная форма заболевания. Стремительно развивается гангренозно-геморрагическая пневмония, увеличиваются и воспаляются трахеобронхиальные лимфоузлы, в плевральной полости скапливается жидкость (плевральный выпот).
Классификация и стадии развития чумы
Классификация и стадии развития
2. По клинической форме:
3. По степени тяжести:
Без лечения болезнь часто протекает в тяжёлой форме и заканчивается смертью.
Осложнения чумы
Диагностика чумы
Все действия с потенциально инфицированными материалами при подозрении на чуму проводятся в специализированной лаборатории особо опасных инфекций, работающей с патогенами I класса биологической опасности (в западных странах IV класса).
Лабораторная диагностика:
Дифференциальная диагностика:
2. Лёгочная чума (в т.ч. септическое течение):
3. Кожная форма чумы:
Лечение чумы
Независимо от формы болезни, необходима строгая изоляция пациента в инфекционном отделении больницы или ОРИТ (отделение реанимации и интенсивной терапии) боксового типа.
Режим — палатный, постельный или полупостельный. Диета — №2 или №7 по Певзнеру с ограничением поступления ионов натрия и контролем уровня потребляемой жидкости.
Антибиотикотерапию необходимо начать сразу, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза. Даже при лёгочной форме чумы в первые 12-15 часов болезни есть шансы на выздоровление. Назначаются препараты:
Длительность введения антибиотиков — не менее 10 дней или до двух дней после исчезновения лихорадки.
Параллельно проводится применяют сорбенты и противоаллергические препараты. Для улучшения состояния ЖКТ принимают пищеварительные ферменты и пробиотики.
Критерии выздоровления при чуме:
Прогноз. Профилактика
Прогноз благоприятный, если начать лечение лёгкой и среднетяжёлой формы чумы своевременно. При развитии тяжёлой формы, особенно лёгочной чумы, пациент часто погибают.
Меры профилактики:
Смертельный поцелуй чумы
Смертельный поцелуй чумы
Фрагмент картины Ханса Бальдунга «Смерть и девушка».
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Возбудитель чумы как самая опасная бактерия в мире продолжает создавать угрозу безопасности мировому сообществу. Что делает его столь смертоносным? В статье рассмотрены основные причины уникальной патогенности чумного микроба на уровне биомолекул и их систем, а также обозначена перспектива поиска новых маркеров вирулентности.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Один монах, странствуя по белому свету, встретил Чуму, которая направлялась в его город.
— Ты куда это направляешься, Чума? — спросил он ее.
— Иду в твой родной город, — ответила она. — Мне нужно забрать там тысячу жизней.
Через некоторое время монах снова встретил Чуму на своем пути.
— Почему ты меня обманула тогда? — спросил он ее с укором. — Ты говорила, что должна забрать тысячу жизней, а забрала пять тысяч.
— Я тогда сказала тебе правду, — ответила Чума. — Я действительно забрала тысячу жизней. Остальные умерли от страха.
Жертвы чумы исчислялись сотнями тысяч и даже миллионами человек, вымирали города, становились безлюдными целые области, и ужас пандемий чумы затмевал ужасы всех войн, какие знала история человечества. Целые тысячелетия люди не понимали, что является источником заболевания [2].
Библия — одно из древнейших дошедших до нас свидетельств эпидемий чумы (1 книга Царств, глава 5; 4 книга Царств, глава 19, стихи 35–36). В мировой истории отмечают три пандемии этой болезни:
Крупные вспышки чумы регистрируют с определенной периодичностью (Индия — 1994 г.; Мадагаскар — 2011 и 2013 гг.). В США с 1965 по настоящее время ежегодно регистрируют до 40 случаев заражения людей чумой (в среднем 10 больных в год) [5]. В России в сентябре 2014 г. и в августе 2015 г. впервые за последние 35 лет были зарегистрированы два случая заражения человека чумой [6], [7].
В природе чумной микроб встречается практически на всех континентах, исключая Австралию, Антарктиду, а также Арктику, что обусловливает ежегодно регистрируемые случаи этой болезни. Стремительная эволюция микроорганизмов приводит к появлению популяций бактерий (штаммов), устойчивых к антибиотикам [9], что в случае с возбудителем чумы особенно опасно. Кроме того, этих бактерий могут использовать в качестве агента биотерроризма. Все вышесказанное объясняет необходимость изучения чумного микроба.
Возбудитель чумы Yersinia pestis — самая опасная бактерия в мире [10]. Что делает ее столь смертоносной?
Факторы вирулентности, или вооружен и очень опасен
Любые патогенные бактерии должны обладать целым рядом свойств: «способностями» к инвазии (внедрению), колонизации, противостоянию иммунным реакциям организма хозяина и токсичностью. Биомолекулы, осуществляющие эти функции, называются факторами патогенности (вирулентности).
Со времен открытия возбудителя чумы в 1894 году французом Александром Йерсеном и японцем Китасато Сибасабуро ученые пытались выяснить, что определяет патогенность Y. рestis. В результате многолетней тяжелой и рискованной работы, которая продолжается и по сей день, выделили следующие факторы патогенности возбудителя:
Белки внешней мембраны, или зачем возбудителю чумы шприц?
Изучение отдельных Yop-белков, а именно V- и W-антигенов, началось еще в 1956 году [16]. Описаны также YopM, YopN, YopH, YopE, YopD и другие белки [17]. Они подавляют развитие иммунных реакций, в частности, фагоцитоз, а при «заглатывании» микробов макрофагами (иммунными клетками) обеспечивают размножение возбудителя внутри макрофагов [11]. Белки внешней мембраны синтезируются только при температуре 37 °С и в условиях дефицита ионов кальция (low calcium response) [18]. Механизм действия Yop-белков — система секреции III типа — открыт в конце прошлого века [19]. Согласно этому механизму, чумной микроб, приблизившись к эукариотической клетке, впрыскивает эффекторные белки в цитоплазму (по принципу работы шприца с образованием особого канала — «иглы») (рис. 1) [20]. Особое внимание ученые уделяют V-антигену, так как на его основе создают химическую вакцину против чумы [21].
Рисунок 1. Схема действия системы секреции III типа.
Комплекс области пигментации, или может ли стать потребность в чем-либо фактором патогенности?
В ходе лабораторных работ исследователи установили, что чумной микроб может стать авирулентным (безопасным) для мышей. При высеве таких бактерий на питательные среды с гемином (железосодержащим веществом, образующимся при действии соляной кислоты на гемоглобин) они образуют неокрашенные колонии, в отличие от пигментированных колоний вирулентных штаммов. Так появился один из простейших способов определения вирулентности штаммов возбудителя чумы без использования лабораторных животных. Если популяция бактерий на среде с гемином (среде Джексона—Берроуза) «дает» рост пигментированным колониям, то она является опасной (вирулентной), если непигментированным — то не опасной (авирулентной) [22].
Активатор плазминогена, или двуликий Янус
Большое внимание уделяют омптинам — семейству протеаз наружных мембран, которые выполняют множество функций в бактериальной клетке, в том числе перенос различных веществ через внешнюю мембрану, и, в целом, способствуют адаптации микроорганизма к условиям окружающей среды. Один из них — активатор плазминогена (Pla) [25]. Еще до выделения Pla, специалисты приходили к противоречивым, на первый взгляд, выводам. С одной стороны, чумной микроб сворачивает плазму крови (плазмокоагулирующая активность), с другой стороны — предотвращает образование кровяного сгустка (фибринолитическая активность). Тем более удивительно, что обеими этими активностями, как впоследствии выяснилось, обладает один и тот же белок — активатор плазминогена. Оказалось, что при температуре ниже 30 °С Pla проявляет плазмокоагулирующую активность. В преджелудке зараженной блохи (переносчика чумных микробов) сворачивается кровь, поступившая из больного чумой грызуна, и образуется «блок» — резервуар для размножения иерсиний. При этом голодная блоха начинает активно кусать животное или человека, не чувствуя насыщения. При поступлении свежей порции крови возбудитель с «отрыжкой» блохи проникает в ранку и инфицирует ее. Попадая в другую среду с температурой 36–37 °С — температурой тела человека (или немного выше — теплокровного животного), — активатор плазминогена начинает действовать в прямо противоположном направлении: проявляет фибринолитическую активность — препятствует образованию кровяного сгустка в месте укуса и тем самым обеспечивает распространение возбудителя [26].
При вдыхании чумных микробов (и развитии легочной чумы) этот белок обеспечивает быстрое размножение бактерий в тканях легких и приводит к развитию молниеносной пневмонии и отеку легких, тогда как в отсутствии Pla инфекция не развивается в смертельную пневмонию. Установлено, что активатор плазминогена нарушает постоянство внутренней среды организма хозяина и блокирует иммунные реакции, направленные на уничтожение патогена [27].
Капсульный антиген, или скользкий тип этот возбудитель чумы
Бактерии окружены капсулой из слизистого вещества (фракция I, Fra1), которая препятствует поглощению и обезвреживанию Y. pestis иммунными клетками организма-хозяина в процессе фагоцитоза. На выявлении этого вещества-антигена основаны многие современные методы лабораторной диагностики чумы, оно входит в состав многих экспериментальных химических вакцин против чумы. Однако позднее обнаружили популяции бактерий, лишенные капсулы [28]. Кроме того, слизистая капсула есть у многих других микроорганизмов, например, возбудителя сибирской язвы, туляремии. Капсульное вещество иерсинии образуют при температуре 37 °С.
Пили адгезии (pH6-антиген), или «агент 007»
Специфический антиген pН6 (пили адгезии — мелкие ворсинки, белок PsaA) также синтезируется только при температуре 37 °С, но есть и еще одно условие — pН ниже 6,4 (что нашло отражение в его названии). Cчитается, что это значение рН близко к рН лизосом макрофагов или некротического содержимого абсцессов, где, вероятно, и синтезируется этот антиген. рН6-антиген ответственен за прикрепление чумных микробов к эпителиальным клеткам дыхательных путей и колонизацию их. Этот антиген интересен еще и тем, что подавляет фагоцитоз: при попадании иерсиний в кровь, pH6-антигены соединяются с аполипопротеинами В плазмы, что делает бактериальные клетки «невидимыми» для макрофагов [29]. Следовательно, в изначально агрессивном теплокровном организме хозяина популяции чумного микроба с рН6-антигеном имеют больше шансов на выживание, чем популяции возбудителя чумы без рН6-антигена — феномен селекции PsaA+ бактерий [30]. В природных очагах чумы выделяют только штаммы Y. pestis с рН6-антигеном.
Антигены, схожие с рН6, были обнаружены у ряда возбудителей, вызывающих менее опасные болезни — кишечные инфекции (Y. pseudotuberculosis [31], Y. enterocolitica [32], Escherichia coli [8]).
Температурный фактор, или то, что действительно имеет значение
Необходимо заострить внимание на особой роли температуры в физиологии чумного микроба. Именно при температуре 37 °С у него повышаются питательные потребности [33] и синтезируются практически все известные детерминанты вирулентности (рис. 2) [34]. У других бактерий подобная зависимость выражена в меньшей степени, что позволяет говорить о ведущей роли температурного фактора в вирулентности возбудителя чумы [8].
Рисунок 2. «Белковые портреты» чумного микроба, выращенного при температурах 28 и 37 °С соответственно.
Геном или все важное внутри
О секвенировании генома иерсиний, вызвавших «черную смерть» 1340 года, читайте в материале «Это чума» [3]. — Ред.
Помимо хромосомы у чумного микроба есть плазмиды — внехромосомные участки ДНК [38]. Большинство белковых факторов вирулентности закодированы на плазмидах: эффекторные белки на плазмиде pCad; капсула — pFra; активатор плазминогена — рPla (pPst, pPCP). Плазмиды pFra и рPla обнаружены только у Y. pestis (видоспецифические), pCad является общей с возбудителем псевдотуберкулеза (родоспецифическая) [20].
Заключение
Несмотря на успехи, достигнутые в изучении чумного микроба, вопрос о ведущих факторах вирулентности его возбудителя остается открытым. Так отмечена «неодинаковая агрессивность» штаммов Y. pestis, обладающих одинаковым набором известных факторов патогенности [8].
В настоящее время продолжается работа по выявлению новых, еще не изученных маркеров вирулентности [39]. С использованием 2D-электрофореза, масс-спектрометрии, полногеномного секвенирования проводят сравнительный анализ отличающихся по вирулентности популяций чумного микроба для выявления различий в их белковых спектрах и геномных последовательностях. Ранее не известные белки и участки генома становятся объектом пристального внимания и изучения как потенциальные детерминанты вирулентности.
Таким образом, патогенность возбудителя чумы — это множественный (полидетерминантный) признак. Соединение многих факторов в единое целое создает страшную угрозу чумных эпидемий, с противостоянием которым, однако, прогрессивное человечество успешно справляется.
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: На первый взгляд она — микроскопическая и безобидная бактерия, а на деле — беспощадная убийца, унесшая жизни почти трети европейского населения в 14 веке. Yersinia pestis, известная в народе под именем чумная палочка, является возбудителем опаснейшего заболевания — чумы. С древних времен вокруг Y. pestis возникали научные споры, которые продолжаются до сих пор. Самые яркие из них, а также факты из жизни одного из самых загадочных микроорганизмов освещены в этой статье.
Обратите внимание!
Эта работа заняла первое место в номинации «Лучшее новостное сообщение» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Незнакомка в маске
Y. pestis долго скрывалась от человеческого глаза в силу множества обстоятельств. Сначала помехой был размер: до изобретения братьями Янсенами в 1590 году микроскопа* и дальнейшего его использования Гуком и Левенгуком (которому, кстати, и обязаны «выходом в свет» бактерии и простейшие) никто даже не задумывался о том, что кроме видимых глазу живых объектов существуют еще и крошечные организмы. Но даже с появлением оптики чумная палочка продолжала сохранять статус инкогнито, сбрасывая свою вину на бактерии родов Bacterium, Bacillus и Pasteurella. Тем временем Y. pestis свободно гуляла по миру и уносила человеческих жизней больше, чем война.
За всю историю известны три пандемии чумы. Первой из них была «Юстинианова чума» (названа в честь византийского правителя Юстиниана I), охватившая территорию всего цивилизованного мира того времени. Историки датируют ее 541-580 годами н.э., хотя вспышки неведомой болезни преследовали человечество еще на протяжении двух веков. По утверждению известного исследователя переносчиков инфекций, медицинского энтомолога Милана Даниэля, на пике заболеваемости в Константинополе (ныне — Стамбул, Турция) ежедневно погибало до десяти тысяч человек. На основе современных исследований ученые сделали вывод, что половина европейцев умерла задолго до того, как чума покинула поредевшее и измученное население.
Вторая пандемия, наиболее известная как «Черная смерть», начала свое наступление на Европу в 1346 году. Занесенная из Восточного Китая по Великому шелковому пути в Крым, инфекция быстро прокладывала себе дорогу на север, и в течение четырех лет сумела унести жизни более 25 миллионов человек, что на тот момент составляло третью часть всего европейского населения. Болезнь не сдавалась на протяжении четырех веков — то затаивалась, то вспыхивала (в основном в крупных городах), кочуя из страны в страну. В 1665-1666 годах каждый пятый житель Лондона погиб от бубонной чумы [3]; но, несмотря на плачевную ситуацию, медицина оставалась бессильной.
Лики чумы
В настоящее время основные формы чумы — бубонная, легочная и септическая. Изредка встречаются и другие разновидности: кожная, кишечная, фарингеальная и менингеальная. Бубонная чума обычно развивается после укуса блохи — переносчика Y. pestis или после работы с тушами зараженных животных и характеризуется воспалением лимфатических узлов с образованием их болезненных конгломератов — «бубонов», «шишек» разного размера. Если вовремя не заняться лечением, инфекция может генерализоваться: развиваются сепсис (вторичная септическая чума) или пневмония (вторичная легочная чума). В последнем случае мокрота служит инфицирующей субстанцией для других людей, у которых впоследствии развивается уже первичная легочная чума. Именно из-за способности передаваться от человека к человеку (воздушно-капельным путем) легочная форма болезни вызывает наибольшие опасения. Септическая и легочная формы иногда протекают молниеносно, и без неотложной антибиотикотерапии смерти не избежать.
Возможно, преобладание какой-либо из форм чумы (преимущественное поражение того или иного органа) во время разных эпидемий связано не только с механизмами передачи бактерий, но и со свойствами конкретного штамма-возбудителя.
Решающей стала третья пандемия, разгоревшаяся в Китае в 1855 году. На разгадку самой страшной тайны были брошены все научные силы, изрядно к тому времени поокрепшие. И наконец в 1894 году исследования французского бактериолога Александра Йерсéна (Alexandre Yersin) и японского врача Сибасабуро Китасато (Shibasaburō Kitasato), проводимые независимо друг от друга в Гонконге, принесли долгожданные результаты. Исследуя человеческий патологический материал и трупы грызунов, Китасато и Йерсен выделили и описали коккобациллы, предположительно вызывающие чуму. И если результаты Йерсена нареканий не вызвали, то японскому бактериологу изрядно подпортили репутацию (и вызвали бесконечные споры относительно приоритета в открытии чумной палочки) противоречия в описании возбудителя, судя по всему, объясняемые загрязнением образцов оппортунистами-пневмококками [4].
Жертва мутации
Довольно давно известно, что предком чумной палочки является Yersinia pseudotuberculosis — энтеропатоген, возбудитель псевдотуберкулеза. Предположительно, Y. pestis отделилась от предкового вида около двадцати тысяч лет назад. Причиной эволюции стало резкое изменение климата в позднем плейстоцене (четвертичный период кайнозойской эры): холод сменялся жарой, вызывая перестройку экосистем; как правило, такие «скачки» погоды стимулируют эволюцию видов [5]. Однако до последнего времени не были известны генетические изменения, критичные для трансформации патогена, вызывающего инфекционное заболевание кишечника, в опасный микроорганизм, способный поражать легкие и провоцировать молниеносный сепсис.
Эволюционная ветвь Y. pestis была изучена учеными из Северо-Западного университета США. В ходе исследования Виндем Латем (Wyndham Lathem) и Даниель Зимблер (Daniel Zimbler) установили, что приобретение единственного гена превратило ранние формы Y. pestis, уже несколько отличавшиеся генетически и фенотипически от Y. pseudotuberculosis, в успешного легочного патогена. Чтобы выявить механизм «переселения» чумной палочки из кишечника в легкие, авторы проводили эксперименты над древними штаммами бактерий и анализировали их поведение в организме мышей. В ходе сравнения штаммов — возбудителей легочной чумы с относительно безобидными предками было выявлено лишь одно, но очень существенное, различие: критичным стало приобретение гена поверхностного белка Pla (см. врезку) в составе плазмиды pPCP1. Для проверки гипотезы этот ген внедрили в ДНК эволюционно более ранних штаммов — и результаты подтвердили причастность протеазы Pla к эффективному поражению дыхательных путей.
Однако этого приобретения Y. pestis было недостаточно для того, чтобы научиться вызывать опаснейшую системную инфекцию (септическую форму чумы). Оказалось, что для подобного усовершенствования потребовалась всего одна (!) аминокислотная замена в белке Pla — I259T. Эта замена оптимизировала протеолитическую активность белка и существенно повысила инвазивный потенциал бактерий при развитии бубонной чумы. Таким образом, ученые полагают, что первым делом бактерия приобрела свойства легочного патогена, провокатора вспышек легочной чумы, а позже в результате дополнительной мутации появились еще более опасные штаммы, вызывающие пандемии легочно-септической и бубонно-септической чумы [6].
Тем не менее среди всех минусов Y. pestis ученые находят и плюсы ее контакта с людьми. В 2014 году в журнале PLoS ONE была опубликована статья Шэрон де Витте из Университета Южной Каролины, в которой говорилось, что люди, пережившие пандемию чумы, стали обладателями более крепкого здоровья. Ученые исследовали останки людей, живших до, во время и после чумы, обращая особое внимание на причины смерти и состояние их костей. Результаты показали, что пережившие эпидемию, а также их потомки, доживали в среднем до 75 лет и обладали завидным иммунитетом.
Немного о Pla
Рисунок 1. Механизм предотвращения апоптоза протеазой Pla Y. pestis. Слева — нормальная Fas-сигнализация при инактивации Pla, справа — подавление апоптоза «рабочей» протеазой. FasL — трансмембранный белок, локализованный на поверхности лимфоцитов; Fas — рецептор FasL; Pla — протеаза, встроенная во внешнюю мембрану бактериальной клетки. Рисунок из [7].
Почему же протеаза Pla относится к факторам вирулентности, то есть как именно она помогла чумной палочке, которая и так может похвастать богатым арсеналом приспособлений для процветания в млекопитающих и трансмиссии блохами? Одна из обязанностей Pla — активация плазминогена: образующийся при этом плазмин разрушает фибриновые сгустки, что важно, например, для распространения бактерии из бубонов по организму.
Недавно была установлена связь развития первичной легочной инфекции с механизмом, связанным с инактивацией апоптотической сигнальной молекулы под названием Fas-лиганд (FasL). Роль FasL в клетке определяется его способностью запускать процесс апоптоза. У этого белка, пронизывающего мембрану активированных цитотоксических Т-лимфоцитов и эпителиальных клеток дыхательных путей, есть внеклеточный домен, который связывается с рецептором FasR на поверхности других клеток (преимущественно лимфоцитов, а также гепатоцитов, раковых и некоторых других), что посредством активации протеаз caspase-8 и caspase-3/7 запускает апоптоз. Так поддерживается гомеостаз иммуноцитов, предотвращаются аутоиммунные процессы и уничтожаются клетки, экспрессирующие чужеродные антигены.
Протеаза Pla катализирует расщепление в нескольких местах «рабочего» домена FasL и тем самым инактивирует этот белок — причем как мембранную, так и растворимую его формы. Таким образом Pla предотвращает апоптоз и связанные с ним воспалительные реакции, необходимые для полноценного иммунного ответа, что способствует выживанию патогена в организме хозяина (рис. 1) [7].
Проводимые на мышах эксперименты показали следующее: бактерии с нормальной протеазой Pla способствовали снижению количества FasL, что приводило к быстрой колонизации легких, в то время как йерсинии с инактивированной Pla размножались медленнее. Описанный механизм подавления иммунного ответа, по мнению ученых, может использоваться и другими патогенами, в особенности вызывающими инфекции дыхательный путей. А это, в свою очередь, открывает новые перспективы в борьбе с такими заболеваниями: можно подумать, например, над разработкой ингибиторов Pla или введением дополнительных молекул FasL [7].
«Такси до дома»
Основным переносчиком Y. pestis от грызунов к человеку является блоха (рис. 2), причем для насекомого это вынужденная «доставка пассажира», цена которой — жизнь «перевозчика».
Рисунок 2. Блоха цепляется за шерсть крысы. Фотография сделана с помощью электронного микроскопа, применено окрашивание. Рисунок с сайта science.nationalgeographic.com.
Блохи — прожорливые кровососы. Питание особи может длиться от одной минуты до нескольких часов; некоторые виды умудряются заполнить свои желудки до отказа — так, что даже не успевают переварить свой кровавый обед. Возможно, именно этот факт сыграл для насекомых злую шутку, но пришелся как нельзя более кстати Y. pestis.
Чумная палочка попадает в организм блохи во время ее питания и накапливается в зобу, где начинает интенсивно размножаться. При этом бактерии образуют своего рода биопленку — многослойное скопление клеток, погруженных в экзополисахаридный матрикс. Это явление даже получило название «чумной блок». Таким образом, при последующем питании блохи кровь не попадает в желудок — насекомое чувствует голод и чаще «выходит на охоту». Зараженные блохи живут недолго (оно и понятно — без еды далеко не убежишь), но за это время успевают заразить около 15 животных, в том числе и человека.
Происходит это следующим образом. Поскольку кровь не проходит дальше биопленки, она накапливается в пищеводе и зобу. Когда блоха кусает жертву, новой порции пищи просто некуда деваться, и часть предыдущей трапезы насекомого вместе с порцией бактерий Y. pestis попадает в ранку. Малютке нужен всего один час, чтобы «обойти» организм несчастного и вместе с кровотоком проникнуть в селезенку, печень и легкие. Инкубационный период (время от проникновения возбудителя в организм до первых клинических проявлений) длится от нескольких часов до 12 дней [8]. Схема передачи возбудителя* изображена на рисунке 3.
Рисунок 3. Схема передачи возбудителя чумы от грызунов человеку. Рисунок с сайта www.nkj.ru.
* — К сожалению, человек может посоревноваться с блохой в изощренности механизмов распространения инфекции. Последняя крупная эпидемия чумы разыгралась на Дальнем Востоке в 1910-1911 годах, однако локальные вспышки происходят до сих пор — чума не побеждена окончательно, другое дело, что антибиотики теперь доступны почти везде. Но как же ликвидировали вспышки до «эры антибиотиков»? Замечательную историю о борьбе с чумой в советском Гадруте (1930 год) рассказал гениальный вирусолог и врач Лев Зильбер в своих воспоминаниях «Операция „РУДА“» [9]. Это поистине медицинский (и даже немного шпионский — из-за особого взгляда «партии и правительства» на подобные события) детектив, одновременно захватывающий и трагичный, заставляющий задуматься о понятии «врач», особенностях эпохи и самоотверженной работе вопреки всему (дикости населения, дикости руководства страны и т.п.). Причину вспышки тогда всё же удалось установить. Но. какие уж там блохи! Очень рекомендуем почитать. — Ред.
«Верю, не верю»
Вокруг Y. pestis бродит множество слухов и мифов. Так, например, бактерию считали виновницей «Афинской чумы» — эпидемии, охватившей Древние Афины на втором году Пелопонесской войны. Наплыв беженцев в греческий город стал причиной перенаселения и скученности людей, что, несомненно, способствовало антисанитарии: следить за гигиеной было некогда, поскольку основные силы были направлены на достижение военного превосходства над врагами. В этих условиях зародилась эпидемия «чумы», воспринятая греками как божественная кара за родовое проклятие Алкмеонидов. Тем не менее современные исследования доказывают непричастность Y. pestis к эпидемии в Древней Греции. С помощью молекулярно-генетического анализа было установлено, что на зубах*, найденных в захоронениях жертв афинской эпидемии, нет ДНК чумной палочки, зато присутствует ДНК бактерии Salmonella typhi — возбудителя брюшного тифа [10].
Дальнейшие споры возникают вокруг «помощников» в распространении Y. pestis. Заболевание переносится блохами, а блохи — грызунами. Считалось, что европейские крысы (рис. 4), когда-то заразившись чумой, служили резервуаром инфекции на протяжении нескольких веков, однако сейчас этот факт оспаривается норвежскими учеными. Нильс Христиан Стенсет (Nils Christian Stenseth) из Университета Осло поясняет, что вспышки чумы должны быть связаны с погодными колебаниями: особенно теплые и влажные весенне-летние периоды характеризуются бурным развитием растений и изобилием пищи, количество грызунов в такие годы значительно возрастает, а значит, и чума распространяется быстрее. Изучение древних записей об изменении климата в Европе и Азии во время пандемий привело к заключению, что в Европе начало эпидемий действительно соответствовало благоприятным природным условиям, но только. в Азии и со стабильной отсрочкой примерно в 15 лет. Это позволило сделать вывод о том, то чумная палочка вовсе не таилась в европейских крысах на протяжении многих веков, а завозилась торговцами из Азии снова и снова. Правда, данная гипотеза еще требует строгих научных подтверждений — Стенсет планирует провести генетический анализ останков жертв европейских вспышек чумы и сопоставить геномы возбудителей [12].
Рисунок 4. Крысы (Rattus norvegicus) являются переносчиками блох, а следовательно, и чумной палочки. Рисунок из [12].