что такое блрс в медицине

Бактериемия, вызванная кишечной палочкой, продуцирующей бета-лактамазы расширенного спектра

В настоящее время отмечается распространение штаммов Escherichia coli, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), в частности, БЛРС типа CTX-M. Данный полирезистентный микроорганизм все чаще становится причиной тяжёлых внебольничных инфекций. Бактериемия, вызванная БЛРС-продуцирующей E.coli, представляет терапевтическую проблему, поскольку возбудитель часто оказывается резистентным к антимикробным препаратам, используемым для лечения пациентов с предполагаемым сепсисом, вызванным E.coli.

В клинической больнице на 900 коек, обслуживающей население в 550 тыс. человек, проведен анализ предрасполагающих факторов, клинических особенностей и исходов инфекций кровотока, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами E.coli. БЛРС изучались с помощью изоэлектрофокусировки, полимеразной цепной реакции и секвенирования.

Зарегистрировано 43 случая инфекций кровотока, вызванных БЛРС-продуцирующей E.coli, что составляет 8,8% от всех случаев бактериемии, вызванной E.coli; 70% штаммов продуцировали БЛРС типа CTX-M. Количество случаев возросло с 6 в 2001 г. до 16 в 2004 г. Очаг инфекции в большинстве случаев локализовался в мочевых (46%) или желчевыводящих путях (21%). Двадцать один случай инфекции (49%) имел нозокомиальное происхождение, 14 (32%) были связаны с оказанием медицинской помощи и 8 (19%) были внебольничными. Обструкция мочевыводящих или желчевыводящих путей отмечалась у 38% и 25% пациентов, соответственно. Анамнез недавней предшествующей антимикробной терапии имелся у 38% пациентов. Летальность составила 21%. Летальные исходы были отмечены только среди пациентов с нозокомиальными и связанными с оказанием медицинской помощи случаями инфекций.

Эмпирическая антимикробная терапия была соответствующей только у 51% пациентов. Эмпирическая терапия цефалоспоринами или фторхинолонами по сравнению с терапией комбинацией бета-лактамный антибиотик/ингибитор бета-лактамаз или карбапенемом сопровождалась более высокой летальностью (35% vs 9%; р=0,05) и чаще требовала модификации (78% vs 24%; р=0,001).

Таким образом, кишечная палочка, продуцирующая бета-лактамазы расширенного спектра, является частой причиной инфекций кровотока среди стационарных и амбулаторных пациентов в условиях распространения бета-лактамаз CTX-M. В регионах, где распространены штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, требуется пересмотреть эмпирическую терапию сепсиса, предположительно вызванного E.coli.

Rodriguez-Bano J, Navarro MD, Romero L, Muniain MA, de Cueto M, Rios MJ, Hernandez JR, Pascual A.

Bacteremia due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in the CTX-M era: a new clinical challenge.

Clin Infect Dis 2006; 43(11):1407-14.

Источник

Что такое блрс в медицине

В настоящее время четко определены основные серьезные проблемы, связанные с антибиотикорезистентностью бактерий, ответственных за развитие НКИ: MRS A, MRS-КНС, VRE, штаммы грамотрицатсльных палочек, продуцирующих БЛРС (Klebsiella pneumoniae и Е. Coli), мультирезистентные и папрезистентные штаммы энтеробактерий, неферментирующих грамотрицательных палочек А. baumannii и P. aeruginosa, появление штаммов стафилококков и энтерококков, резистентных к ванкомицину и линезолиду (Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices).

Термины «мультрезистентность» (МDR, резистентность бактерии к трем классам антибиотиков и более), «экстенсивная или чрезвычайно высокая резистентность» (XDR, резистентность бактерии ко всем классам антибиотиков кроме одного или двух классов) и «панрезистентность» (PDR, резистентность бактерии ко всем классам антибиотиков) все чаще используются в литературе для описания различного уровня антим и кробной резистентности бактерий.

Ключевая роль лаборатории клинической микробиологии состоит в своевременном и точном выявлении MDR у микроорганизмов, представляющих возбудителей НКИ. Существуют различные доступные в настоящее время методы диагностики резистентности (стенотипический, молекулярный, микробиологические анализаторы MDR, составляет 19 и 33% соответственно. Назначение хиполонов и антипсевдомонадных пенициллинов служит независимым фактором риска резистентности к карбапенемам у зитеробактерий.

Инфекции, вызванные штаммами PDR-Enterobacteriaceае, связаны с высокой летальностью. Общая летальность при PDR-К. pneumoniae составляет 100% с атрибутивной летальностью 25 %. К. pneumoniae в последние годы считают наиболее «проблемным» микроорганизмом из семейства Enterobacteriaceae, у которого часто выявляется XDR или даже PDR.

По нашим данным, Е. coli, К. pneumoniae и Е. cloacae — это основные виды грамотрицательных палочек из семейства зитеробактерий, которые вызывают послеоперационные РИ у онкологических больных. Все три вида имеют свои особенности, которые необходимо учитывать при назначении антибактериальных препаратов.

При определении чувствительности грамотрицательных палочек семейства Enterobacteriaceae весьма важен поиск штаммов, способных вырабатывать ферменты, объединенные в группу бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС). Инфекции, обусловленные микроорганизмами, продуцирующими такие ферменты, поддаются терапии ограниченным количеством антимикробных препаратов. Обоснованные рекомендации по выявлению БЛРС фенотипическими методами распространяются только на штаммы Klebsiella spp. и Е. coli. Выработка БЛРС может быть выявлена практически у всех видов этого семейства и даже у целого ряда других грамотрицательных палочек.

Продуценты бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС) устойчивы ко всем пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам, даже когда in vitro эти препараты эффективны, Существуют различные методы выявления микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС), доступные практическим лабораториям. Ориентировочно можно предположить способность грамотрицательных палочек к продукции бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС), если in vitro отмечается снижение чувствительности к таким препаратам, как цефподоксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефотаксим или азтреонам.

Далее, при выявлении подавления действия b-лактамаз ингибиторами (например, сульбактамом, клавулановой кислотой, тазобактамом) можно утверждать, что данный штамм вырабатывает БЛРС (CLSI, M100-S18, 2003).

Следует отметить высокую чувствительность всех штаммов энтеробактерий отечественных клиниках к карбаненемам. При этом к имипенему отмечается более низкая по сравнению с меропенемом чувствительность, особенно в группе Proteus spp., где чувствительность к меропенему достоверно выше по сравнению с имипенемом (97,7% против 54,2% соответственно).

In vitro чувствительность энтеробактерий к препаратам группы аминогликозидов от 30 до 100% и весьма зависит не только от рода, по и от вида энтеробактерий, что подтверждает необходимость организации микробиологических исследований на высоком уровне, который может быть обеспечен в современных условиях.

Такие же выводы можно сделать и в отношении фторх и полонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин). В крупных международных исследованиях отмечается высокий процент устойчивых к ципрофлоксацину штаммов E. coli, что наблюдается и в отечественных клиниках: около половины штаммов кишечной палочки устойчивы к ципрофлоксаципу. Многофакторный анализ показал, что профилактика фторхиполопами достоверно связана с увеличением устойчивости микроорганизмов к фторхинолонам и с продукцией БЛРС Е. coli.

Кроме того, монотерапия фторхинолонами в сравнении со всеми другими антимикробными препаратами статистически значимо чаще связана с развитием бактериемии на фоне антибиотикотерапии (так называемая «бактериемия прорыва» — breakthrough bacteriemia), обусловленной P. aeruginosa, Е. coli, а также MRSA.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Что такое блрс в медицине

Опубликовано в журнале
Антибиотики и химиотерапия Том 48 № 7’2003

Характеристика и клиническое значение бета-лактамаз расширенного спектра

А. Г. БЕРЕЗИН, О. М. РОМАШОВ, С. В. ЯКОВЛЕВ, С. В. СИДОРЕНКО

Государственный научный центр по антибиотикам. Городская клиническая больница № 7, Москва Кафедра госпитальной терапии № 2 Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Characteristics and Clinical Value of Extended-Spectrum Beta-Lactamases

A. G. BEREZIN, О. М. ROMASHOV, S. V. YAKOVLEV, S. V. SIDORENKO

National Research Centre of Antibiotics, Moscow. Municipal Clinical Hospital No. 7, Moscow. Chair of Hospital Therapy No. 2 of 1. М. Sechenov Moscow Medical Academy

Проанализированы данные литературы и результаты собственных исследований по установлению роли бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) в достижении клинического эффекта при инфекциях, обусловленных микроорганизмами-продуцентами БЛРС. Проведенный анализ позволяет считать недостаточно обоснованным рекомендации NCCLS, согласно которым продуценты БЛРС (среди E.coli и Klebsiella spp.) следует рассматривать как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму. Изучение чувствительности 62 штаммов, относящихся к Enterobacteriaceae, полученных из 4 лечебных центров в Томске, Назрани и Москве, являвшихся подтвержденными продуцентами БЛРС, показало, что цефалоспорины III и IV поколений нельзя рассматривать как однородную группу. Это же подтверждают данные проспективно-ретроспективного исследования, проведенного в многопрофильном стационаре, по изучению клинической и бактериологической эффективности цефалоспоринов III поколения и цефепима при госпитальных инфекциях, вызванных штаммами Enterobacteriaceae, продуцирующими БЛРС.

Ключевые слова: цефепим, цефалоспорины III поколения, антибиотикоустойчивостъ, бета-лактамазы расширенного спектра.

The literature data and the findings of the authors’ studies on the role of extended-spectrum bata-lactamases (ESBL) in providing the clinical effect in the treatment of infections due to ESBL-producing organisms were analyzed. The analysis allowed to consider the NCCLS recommendations not sufficiently valid. According to these recommendations the ESBL-producing organisms (among E.coli and Klebsiella spp.) should be regarded as resistant to penicillins, cephalosporins and aztreonam. Susceptibility of 62 Enterobacteriaceae strains that were isolated in 4 therapeutic centres of Tomsk, Nazran and Moscow and proved to be ESBL-producing organisms was tested and it was shown that the 3rd and 4th generation cephalosporins could not be referred to a homogenous group. The same was confirmed by the prospective and retrospective investigations of a multiprofile hospital on the clinical and bacteriological efficacies of the 3rd generation cephalosporins and cefepime in the treatment of hospital-acquired infections due to Enterobacteriaceae strains producing ESBL.

Key words: cefepime, 3rd generation cephalosporins, antibiotic resistance, extended-spectrum beta-lactamases.

Классификация и происхождение бета-лактамаз

Все известные в настоящее время бета-лактамазы делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и определенной аминокислотной гомологией [1].

Таблица 1. Характеристика основных бета-лактамаз

Бета-лактамазы классов А, С и D относятся к ферментам «серинового» типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента). Ферменты класса В относятся к металлоэнзимам, поскольку в качестве ко-фермента в них присутствует атом цинка. В соответствии с современными представлениями считается, что бета-лактамазы и пенициллинсвязывающие белки (ПСБ),являющиеся мишенями действия беталактамных антибиотиков, имеют общего предшественника [2]. В процессе эволюции ферменты, осуществляющие синтез пептидогликана и разрушающие беталактамные антибиотики, выделились в самостоятельные группы.

Исчерпывающие данные по классификации бета-лактамаз можно найти в обзоре Bush et al. [З]. В сокращенном и модифицированном виде классификация представлена в табл. 1.

Данные табл. 1 наглядно отражают разнообразие бета-лактамаз, с практической точки зрения важно то, что даже в пределах отдельных групп могут наблюдаться различия в субстратной специфичности и локализации генов. Так, среди ферментов групп 2be и 2d появляются представители, способные гидролизовать карбапенемы. Наблюдается перенос генов хромосомных бета-лактамаз класса С в плазмиды. Формирование и распространение новых бета-лактамаз является одним из наиболее ярких примеров эволюции, сообщения о их выделении появляются практически ежемесячно.

Характеристика БЛРС. Среди всего разнообразия бета-лактамаз особое внимание в настоящее время уделяется БЛРС, однако, как это ни парадоксально, общепринятое определение этих ферментов отсутствует. D. M. Livermore в обзоре 1995 г. использует термин «бета-лактамазы расширенного спектра», в первую очередь, по отношению к ферментам класса А, которые являются производными ТЕМ-1 и SHV-1 (группа 2be) [4]. Однако кроме указанных, к БЛРС он отнес и представителей других молекулярных классов (С, D и В), при плазмидной локализации их генов. В обзоре 2001 г., посвященном проблеме БЛРС, Р.A. Bradford [5] относит к этой группе только ферменты, относящиеся к группам 2be, 2br и 2d по Bush, а также некоторые редкие ферменты класса А, не проявляющие значимой гомологии с представителями известных групп. NCCLS также не дает четкого определения БЛРС, но в качестве подтверждающего теста при их диагностике указывает на чувствительность этих ферментов к ингибиции клавулановой кислотой.

Бета-лактамазы СТХ-типа (цефотаксимазы) были описаны позже ферментов ТЕМ-типа и SHV-типа, однако количество их представителей в последние годы быстро увеличивается. Предпочтительным субстратом указанных ферментов в отличие от ТЕМ- и SHV- производных является не цефтазидим или цефподоксим, а цефотаксим. Цефотаксимазы обнаруживают у различных представителей Enterobacteriaceae (E.coli, К.рnеumoniae, P.vulgaris) в географически отдаленных регионах земного шара. В то же время в Восточной Европе описано распространение клонально-родственных штаммов Salmonella typhimurium, продуцирующих фермент СТХ-М4. Согласно последним молекулярно-эпидемиологическим исследованиям, проведенным в различных географических зонах, выстраивается достаточно четкий характер распространения БЛРС СТХ-типа. Так, ферменты подгруппы МЗ распространены преимущественно в Юго-Восточной Азии, России и Западной Европе [9], в то время как в Америке они встречаются с гораздо меньшей частотой [10]. Однако в условиях глобализации экономики неизбежно распространение ферментов данного типа по всему миру. По классификации Bush бета-лактамазы СТХ-типа относятся к группе 2be. Происхождение ферментов СТХ-типа не ясно. Значительная степень гомологии обнаруживается с хромосомными бета-лактамазами Klebsiella oxytoca, C.diversus, P.vulgaris, Недавно была установлена высокая степень гомологии с хромосомной бета-лактамазой редко встречающегося вида энтеробактерий Kluyvera ascorbata.

Известен также ряд редко встречающихся ферментов, относящихся к классу А и обладающих фенотипом, характерным для БЛРС (способностью гидролизовать цефалоспорины III поколения и чувствительностью к ингибиторам). Эти ферменты (BES-1, FEC-1, GES-1, СМЕ-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 и VЕВ-1) выделяли у ограниченного количества штаммов различных видов микроорганизмов в различных регионах мира от Южной Америки до Японии. Перечисленные ферменты различаются по предпочтительным субстратам (отдельные представители цефалоспоринов III поколения). Большинство из этих ферментов были описаны после публикации работы Bush и соавт, в связи с чем их положение в классификации не определено.

Бета-лактамазы класса D. К БЛРС относят также ферменты класса D. Их предшественники, бета-лактамазы широкого спектра, гидролизующие преимущественно пенициллин и оксациллин, слабо чувствительны к ингибиторам, распространены в основном среди P.aeruginosa, Гены этих ферментов, как правило, локализованы на плазмидах. Большинство ферментов, демонстрирующих расширенный спектр (преимущественный гидролиз цефотаксима и цефтриаксона — ОХА-11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 28), происходят от бета-лактамазы ОХА-10. Некоторые из описанных в последнее время ферментов в незначительной степени гидролизуют карбапенемы. По классификации Bush бета-лактамазы ОХА-типа относятся к группе 2d.

Бета-лактамазы разных групп. Bush выделяет еще несколько групп ферментов, существенно различающихся по свойствам (в том числе и по спектру действия), но обычно не рассматриваемых как бета-лактамазы расширенного спектра. Для ферментов из группы 2с преимущественными субстратами являются природные пенициллины и карбоксипенициллины, они встречаются среди P.aeruginosa, M.catarrhalis, Aeromonas hydrophila, Vibrio cholerae, Acinetobactcr calcoaceticus и некоторых других грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, их гены чаще локализованы на хромосомах.

Для ферментов группы 2е преимущественным субстратом являются цефалоспорины, в качестве типичного примера рассматривают хромосомные индуцибельные цефалоспориназы P.vulgaris, Бета-лактамазы этой группы описывают также у Bacteroides fragilis и, реже, у других микроорганизмов.

В группу 2f входят редкие ферменты класса А, способные гидролизовать большинство беталактамов, включая карбапенемы. Livermore относит эти ферменты к бета-лактамазам расширенного спектра, другие авторы — нет.

Кроме перечисленных бета-лактамаз необходимо упомянуть о двух последних группах ферментов, включенных в классификацию Bush. К ферментам группы 3 относятся редкие, но потенциально крайне важные металло-бета-лактамазы класса В, закономерно обнаруживаемые среди Stenotrophomonas maltophilia и редко встречающиеся у других микроорганизмов (B.fragilis, A hydrophila, P.aeruginosa и др.). Отличительной особенностью этих ферментов является способность гидролизовать карбапенемные антибиотики. В группу 4 включены плохо изученные пенициллиназы P.aeruginosa, подавляемые клавулановой кислотой.

Клиническое значение БЛРС и критерии устойчивости микроорганизмов-продуцентов

Наличие у микроорганизма детерминанты устойчивости к какому-либо антибиотику далеко не всегда означает клиническую неудачу при лечении этим препаратом. Применительно к микроорганизмам, продуцирующим БЛРС, наиболее остро стоит вопрос о возможности применения для лечения соответствующих инфекций цефалоспоринов III—IV поколений. Решение этого вопроса имеет свою историю и тесно связано с проблемой разработки критериев чувствительности грамотрицательных микроорганизмов к беталактамным антибиотикам.

Критерии чувствительности грамотрицательных микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам США (National Committee for Clinical Laboratory Standards — NCCLS)установил в начале 80-х годов, вскоре после появления первых представителей этой группы антибиотиков в практической медицине. Штаммы энтеробактерий рассматривали как чувствительные при величине МПК 8,0 мкг/мл и меньше, как резистентные — при величине МПК 32,0 мкг/мл и больше. Однако следует признать, что эти критерии были избраны во многом по аналогии с критериями,установленными для полусинтетических пенициллинов и ранних цефалоспоринов. Несмотря на то, что критерии чувствительности грамотрицательных микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения были недостаточно обоснованы, в течение некоторого времени они удовлетворяли практическим запросам. Проблемы появились после формирования у грамотрицательных микроорганизмов новых механизмов устойчивости.

В первых сообщениях БЛРС описывали как ферменты, опосредующие высокий уровень устойчивости к цефалоспоринам III поколения (МПК > 32,0—64,0 мкг/мл). Но к концу 80-х — началу 90-х гг. было установлено, что величины МПК некоторых цефалоспоринов в отношении штаммов, продуцирующих БЛРС, могут быть в пределах критериев чувствительности (2,0—8,0 мкг/мл), но все же выше, чем для так называемой «дикой» популяции (0,03—0,5 мкг/мл). Вскоре появились данные о снижении клинической эффективности цефалоспоринов III поколения при инфекциях, вызванных штаммами микроорганизмов, продуцирующими БЛРС (по формальным критериям чувствительными) [II]. Причем снижение касалось только тяжелых и генерализованных инфекций, при инфекциях мочевыводящих путей эффективность этих антибиотиков сохранялась.

При последующих наблюдениях различными авторами были получены противоречивые данные. Так, имеются сообщения о высокой эффективности цефалоспоринов III поколения при лечении инфекций, вызванных штаммами, продуцирующимиБЛРС [12]. В то же время в недавно опубликованной работе Paterson и соавт. были суммированы собственные данные авторов и некоторые из ранее опубликованных сообщений о результатах лечения цефалоспориновыми антибиотиками инфекций, вызванных штаммами Enterobacteriaceae, продуцирующими БЛРС, но по формальным критериям NCCLS относящимися к чувствительным или промежуточным [13]. Всего удалось получить данные о лечении 32 пациентов. Было установлено, что во всех 4 случаях, когда возбудитель относился к категории промежуточных штаммов (МПК 16 мкг/мл), лечение цефалоспоринами было неэффективным. В тех случаях, когда возбудитель относился к формально чувствительным (МПК ЛИТЕРАТУРА
1. Ambler R. P. The structure of/Mactamases. Philos Trans R Soc London SerB. 1980; 289: 321-331.
2. Massova I., Mobashery S. Kinship and diversification of bacterial penicillin-binding proteins and B-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1-12.
3. Bush К., Jacoby G. A, Medeiros A. A. A functional classification scheme for /Mactamases and its correlation with molecular structure. Ibid; 1995:39: 1211-1233.
4. Livermore D. M. B-Lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 557-584.
5. Bradford P. A. Extended-spectrum B-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Ibid; 2001; 14: 933-951.
6. Datta N., Kontomichalou P. Penicillinase synthesis controlled by infectious R Factors in Enterobacteriaceae. Nature 1965; 208: 239—244.
7. Knothe A., Shah Р., Krcmery V., Antal M., Mitsuhashi S. Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime and in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection 1983; 11: 315-317.
8. Sougakojf, W., Goussard S., Courvalin P. The TEM-3 /Mactamase, which hydrolyzes broad-spectrum cephalosporins, is derived from the TEM-2 penicillinase by two amino acid substitutions. FEMS Microbiol Lett 1988; 56: 343-348.
9. Van Cao Т., Lambert D. 0., Nhu H. К. et al. Distribution of extended-spectrum B-lactamases in clinical isolates of Enterobacteriaceae in Vietnam. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 12: 3739—3743.
10. Moland E. S., Black J. A., Ourada J. et al. Occurence of newer /Mactamases in Klebsiella pneumoniae isolates from 24 U. S. hospitals. Ibid: 46:12: 3837-3842.
11. Brun-Buisson С., Philippon A., Ansquer M. et al. Transferable enzymatic resistance to third-generation cephalosporins during nosocomial out-break of multiTesistant Klebsiella pneumoniae. Lancet 1987; 302—306.
12. Emery С. L., Weymouth L. A. Detection and clinical significance of extended-spectmm B-lactamases in a tertiary-care medical center. J Clin Microbiol 1997; 35: 2061-2067.
13. Paterson D. L., Ко W. С., Von Gotberg A. et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectmm ^-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001;36: 2206-2212. 36: 2206-2212.
14. Thauvin-Eliopoulos С., TripodiM. F., MoelleringR. С., Eliopoulos G. M. Efficacies of piperacillin-tazobactam and cefepime in rats with experimental intra-abdominal abscesses due to an extended-spectmm /Mac-tamase-producing strain of Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1053-1057.
15. Fantin, В., Pangon В., Potel G. et al. Activity ofsulbactam in combination with ceftriaxone in vitro and in experimental endocarditis caused by Escherichia coli producing SHV-2-like B-lactamase. Ibid 1990. 34:581-586.
16. Rice L. В., Yao J. D. C., Klimm K. et al. Efficacy of different B-lactams against an extended-spectmm B-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae strain in the rat intra-abdominal abscess model. Ibid; 1991. 35:1243-1244.
17. WienerJ., Quinn J. P., Bradford P. A. et al. Multiple antibiotic-resistant Klebsiella and Escherichia coli in nursing homes. JAMA 1999; 281:517-523.
18. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A5, 5th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne. 2000.
19. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests. Approved standard M2-A7, 7th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne. 2000.
20. Gutmann L., Rentier C., Nordmann P. et al. Emergence in Klebsiella pneumoniae of a chromosome-encoded SHV beta-lactamase that compromises the efficacy of imipenem. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 755-758.

Источник