что такое биотрансформация лекарственных средств

Что такое биотрансформация лекарственных средств

Лекарственные препараты, применяемые при различных патологических состояниях, в организме подвергаются трансформации, и в результате этих превращений (биотрансформации) может существенно изменяться как терапевтический эффект, так и токсичность [2, 4, 5, 6, 7, 8, 9], что следует учитывать, особенно при совместном назначении лекарственных средств (ЛС)

Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛС и их физико-химических свойств под действием ферментов организма с целью превращения липофильных веществ, которые легко реабсорбируются (обратно всасываются) в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах).

Биотрансформация липофильных ЛС в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печёночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). В конце 50-х годов была обнаружена универсальная гемсодержащая монооксигеназа – цитохром Р450. Авторы открытия М. Клингерберг и Д. Гарфинкель установили, что этот фермент по химической природе простетической группы может быть отнесен к цитохромам. Т. Омура и Р. Сато в 1964 г. обнаружили, что комплекс восстановленного гемопротеина с окисью углерода имеет характерный максимум при 450 нм, что и определило название фермента. В настоящее время известно более 150 различных Р450, обнаруженных в животных, растениях, грибах, бактериях. Только у строго анаэробных бактерий гемопротеин отсутствует. Прокариоты содержат растворимый Р450. Переход к эукариотическим системам сопровождается встраиванием Р450 в мембрану, как в случае дрожжей и грибов. Все цитохромы Р450 высших организмов – мембранные ферменты. Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенных (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, проста- гландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенных (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.), последние называют ксенобиотиками.

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма ЛС: – несинтетические реакции – метаболическая трансформация (окисление, восстановление, гидролиз); – синтетические реакции – коньюгация (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой, глицином и др.).

ЛС могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества – метаболиты), или конъюгации (при этом образуются коньюгаты). Но большинство ЛС сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций (метаболической трансформации) с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции коньюгации. Метаболиты менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Коньюгаты обычно малоактивны.

К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.

Окисление некоторых ЛС происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза типа А (МАО А) метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление препаратов может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз ЛС осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛС. Гидролизу подвергаются сложные эфиры – ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.

В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метальные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции.

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального отдельного фермента глюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие ЛС (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и более токсичны, чем исходные ЛС.

Скорость биотрансформации ЛС зависит от многих факторов. В частности биотрансформация зависит от активность ферментов, метаболизирующих ЛС, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Кроме того, вещества могут накапливаться в жировой ткани, которой у женщин от природы больше. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛС, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 месяцев (поэтому некоторые препараты могут назначаться как в меньших, так и в больших дозах, например диакарб). Гематоэнцефалический барьер не функционален, поэтому все лекарственные средства практически сразу попадают в головной и спинной мозг младенца со всеми вытекающими последствиями. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать многие препараты: хлорамфеникол (левомицетин) вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты.

Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛС (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛС и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛС происходит медленнее [1, 3, 10].

Под действием некоторых ЛС (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Некоторые ЛС (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких препаратов как: циклоспорин, мидазолам, алпразолам чем усиливают их действие. При одновременном применении ЛС с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Скорость метаболизма некоторых ЛС определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии – фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма ЛС ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение ЛС будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.

Источник

Биотрансформация лекарственных препаратов

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Биотрансформация лекарственных препаратов

Метаболизм – это изменение или превращение, биотрансформация ЛВ, совокупность химических превращений ЛВ в организме.
Выведение ЛВ из организма осуществляется по направлению – уменьшение их растворимости в липидах за счет уменьшения их биологической активности
Основная часть метаболического превращения происходит в печени с участием микросомальных ферментов: цитохром Р446-Р450- Р445, а так же их изоформы

Метаболическое превращение ЛВ в организме делят на:

Биотрансформация – это такие реакции как восстановление, окисление, гидролиз, при которых одна функциональная группа молекулы ЛС превращается в другую (в не полярных соединениях вводится полярная группа).
К реакциям конъюгации относятся биосинтетические процессы соединения ЛС с эндогенными веществами (глюкуроновой, серной, уксусной, кислотами, с альфа-аминокислотами или метильным радикалом).

Пресистемный метаболизм
После прохождения через стенку желудка и/или кишечника ЛС поступает в системный кровоток или в печень. Некоторые вещества, попадая в печень, подвергаются значительным изменениям.
Таким образом, биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом или эффектом первичного прохождения, его интенсивность зависит от скорости печеночного кровотока
Наиболее важно, что некоторые ЛС увеличивают степень пресистемного метаболизма, это антагонисты кальция, липофильные бета-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Для преодоления пресистемного метаболизма изменяют режим дозировки: путем увеличения разовой дозы препарата и сокращение интервалов между его приемами.

Биотрансформация – это комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛС, в процессе которого образуются полярные, водорастворимых вещества, которые называются метаболиты, способные выводиться из организма (преимущественно водорастворимые вещества выводятся через почки, жирорастворимые выводятся через печень).
Метаболиты ЛС – вещества, которые менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения, но биотрансформация в организме некоторых ЛВ приводит к образованию более активных по сравнению с ними метаболитов, которые могут также удлинять время фармакологической активности ЛВ.
Печень – основной орган, где происходит метаболизм ЛВ, кроме того отдельные ЛС могут подвергаться биотрансформации в почках, в плазме, печени, в других тканях (например стенка кишечника), к таким веществам относится антибиотик «Имипенем».

Биотрансформация. Типы реакций в организме:
1. Несинтетические
– Микросомальные – это реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (цитохром Р450, НАДФН2)
– Немикросомальные – это реакции катализируемые ферментами другой локализации (алкоголь-дегидрогеназа, альдегид-дегидрогеназа, моноамин, диамин оксидаза), что сопровождается реакциями окисления, восстановления, гидролиза

2. Синтетические
Синтетические – это реакции, в основе которых лежит конъюгация ЛС с эндогенными субстратами или химическими группировками (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и другое).
В конъюгации участвуют многие ферменты (глюкуронилтрансфераза, сульфотрансераза и другие). После завершения реакции молекула ЛС становится более полярной и легче выводится из организма.

Микросомальная биотрансформация (окисления)
Происходит в печени, в гепатоцитах, наиболее полно представляющих набор систем, которые осуществляют окисление ксенобиотиков (ксенос – чужой), к ним относится большинство ЛВ.
Микросомальному преобразованию подвергаются липофильные вещества, которые легко поникают через мембрану в эндоплазматический ретикулум. Связываются с одним из цитохромов (ЦХ) системы Р446-Р455 (за частую по первому обнаруживают фермент этой системы указанный только как ЦХ Р450)
Эти ЦХ являются первичными компонентами окислительной ферментной системы.
Скорость биотрансформации ЛС системы оксидаз смешанного типа определяется концентрацией ЦХ Р450, различаются ЦХ по сродству к субстрату.
Скорость биотрансформации может зависеть от конкуренции эндогенных и экзогенных субстратов, дальнейшее окисление ЛС происходит под влиянием оксидазы, редуктазы и при обязательном участии НАДФ+ и молекул кислорода.
Не специфические оксидазы катализируют процесс дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирование боковых цепей и ароматических колей гетероциклических соединений, образование сульфоксидов и деалкилирование. Конъюгация ЛС с глюкуроновой кислотой так же осуществляется под влияние микросомальных ферментов печени.

Микросомальная биотрансформация – один из основных путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов и фенолов.
Путем конъюгации выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия, анальгетики, салицилаты, барбитураты, антибиотики и другие вещества.

В зависимости от способности ЛС влияет на активность микросомальных ферментов их разделяют на:
1. Вещества ингибиторы метаболизма, снижающие активность микросомальных ферментов.
2. Вещества индукторы метаболизма, повышающие активность микросомальных ферментов

Ингибиторы: Амиодарон, Индометацин, Левомицитин, Тетрациклин, Хлорпромазин, Циметидин, Эритромицин.
Индукторы: Андидипресанты, трициклические барбитураты, нейролептики, хлорсодержащие пестициды, Амидопирин, Аминобарбитал, Бутадион, Диазепам, Димедрол, Дифенин, Карбомазепин, Кофеин, Никотин, Непробомат, Рифампицин, Этанол.
Индивидуальные усиления метаболизма ЛВ в печени и их выведение с желчью, ускоряет метаболизм не только выводимым вместе с ними препаратов, но и индукторов.

Немикросомальная биотрансформация
Препараты: Аспирин, Сульфаниламиды.
Происходит в печени, но может быть и в тканях (в плазме, крови).
Все виды конъюгации восстанавливают и гидролизуют ЛВ, катализирующиеся немикросомальными ферментами.
При пероральном введении ЛС, они всасываются слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальный системный кровоток и в общий кровоток.
Многочисленные интенсивные реакции метаболизма: синтетические и не синтетические протекают в стенки кишечника.

Например: Изадрин – бета-адреномиметик, подвергается конъюгации сульфатами, а Гидролазин – подвергается ацетилированию.
Некоторые ЛС метаболизируются не специфическими ферментами ( Пенициллин) или бактериями кишечника ( Метотриксат, Леводопа), что может иметь клиническое значение.
Например, у некоторых больных абсорбция Аминезина снижается до минимума вследствие значительного или выраженного метаболизма в кишечнике.

Печеночный клиренс – удаление вещества из организма.
На печеночный клиренс влияют:
– состояние печени,
– объем притекающей крови,
– скорость печеночного кровотока
– функциональная способность ферментов.

Например: клиренс «Лидокаина»: он метаболизируется ферментами печени, зависит от скорости доставки его печени, если есть хроническая сердечная недостаточностьи – в печени появляется застой, клиренс снижается. Клиренс «Фенотиазина»: зависит от функционального состояния ферментов, при поражении гепатоцитов клиренс ферментов снижается, возникает увеличение концентрации ферментов в крови.
На биотрансформацию ЛС влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.

Все ЛС вводимые внутрь делят на:
1. ЛС с высоким печеночным клиренсом
для них характерна высокая степень элиминации гепатоцитами из крови, при этом способность печени метаболизировать эти ЛС зависит от скорости кровотока.
2. ЛС с низким печеночным клиренсом
зависит от активности системы печеночного метаболизма, эти препараты могут обладать высокой (например, Дифенин, Толбутамин) или низкой степенью связывания с белками плазмы или сыворотки крови.

NB!
Та часть ЛС, которая находится в связи с белками фармакологически неактивна и лишь свободная фракции ЛВ, несвязанная с белком оказывает фармакологическое действие.

Биотрансформация. Индивидуальные особенности
Система ферментов печени начинает функционировать в гестационном периоде на 6-8 недель плода. Биотрансформацию осуществляет плацента, активные ферменты биотрансформации у новорожденных составляют 20-80% активности ферментов взрослых. Конъюгация с глюкуроновой и серной кислотами полностью развивается к концу 1 года жизни. У новорожденных отмечаются качественные отличия в биотрансформации, у них функционирует атипичный изофермент ЦХ Р450. При этом преобладают реакции метилирования и, например, теофиллин превращается в кофеин.

Биотрансформация в пожилом возрасте
Метаболическая трансформация ЛС (Анаприлин, транквилизаторы, антидепрессанты) замедляется, вследствие уменьшения на 25% массы паренхимы печени.
Апоптоз – процесс умирания клеток.
Происходят структурные изменения паренхимы, накопление в гепатоцитах липофусцина, ухудшение печеночного кровотока, снижение активности ЦХ Р450. Качественное изменение реакций биотрансформации, например, у пожилого организма Изониазид окисляется, а у молодого – ацетилируется.

Биотрансформация при беременности
Биотрансформация Дифенина, Гидрокортизона замедляется, так как гормоны: прогестерон, прегнандион ингибируют ЦХ Р450 и глюкуронилтрансферазу.
Снижается содержание альбумина в крови, увеличивается объем распределения ЛС, происходит увеличение почечной экскреции, так как увеличивается количество жидкости в организме беременной.

Биотрансформация при голодании
Окисление ЛС тормозится, так как возникает дефицит ЦХ Р450 и микросомальных белков. Нарушается структура эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются, недостаток в пище липотропных веществ (цианокобаламин, метионин) ведет к угнетению биотрансформации из-за жирового гепатоза.
Ненасыщенные жирные кислоты (НЖК): витамин А, В, С, Е стимулируют биотрансформацию, углеводы увеличивают глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты усиливают сульфатирование.

Биотрансформация при курении
В составе табачного дыма индукторами метаболизма являются полициклические углеводороды, которые увеличивают активность ЦХ Р450, его изоформ 1А1 (легкие), 1А2 (печень). Ингибиторы – окись углерода, акролеин, синильная кислота.

Фармакокинетика. Изучение значения наследственности в реакции организма на ЛС. Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса (всасывание, распределение, метаболизм, элиминация), подтвержденные близнецовыми и клинико-генеалогическими методами.
Возможно индивидуальное колебание скорости биотрансформации, обусловленные генетическими различиями активности ферментов. Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты ЦХ Р450 1А1, 2С19, 2D6.
Изучение активности ферментов и их изоформ еще до начала лечения больного тем или иным препаратом, занимается персонализированная медицина, поэтому до начала лечения можно предположить реакцию организма на ЛС и побочные эффекты.

Источник

Биотрансформация лекарственных средств.

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются пол.ярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.

Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол).

Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.

На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят вклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в том числе ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.

Метаболизм лекарственных веществ до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень называют «эффектом первого прохождения». Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если лекарственное вещество применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средств ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.

Выведение лекарственных веществ из организма.

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.

Для оценки скорости выведения лекарственного вещества с мочой определяют его почечный клиренс:

Clr =

Выведение с желчью. Из печени лекарственные вещества в виде метаболитов или в неизмененном виде пассивно или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь. В дальнейшем лекарственные препараты или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, которые реабсорбируются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. На выведение лекарственных средств с желчью влияют молекулярная масса соединений, их химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания препаратов с клетками печени.

Печеночный клиренс препаратов можно определить при исследовании дуоденального содержимого, полученного с помощью зонда. Степень выведения лекарственных веществ с желчью особенно важно учитывать при лечении больных с печеночной недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями желчных путей.

Выведение с молоком. Многие лекарственные вещества могут выводиться с грудным молоком. Как правило, концентрация лекарственных средств в молоке матери слишком мала для того, чтобы оказать действие на новорожденного. Однако в некоторых случаях количество поглощаемого с молоком лекарственного средства может представлять опасность для ребенка..

Реакция грудного молока несколько более кислая (рН7), чем плазмы крови, поэтому вещества со свойствами слабых оснований, которые становятся более ионизированными при уменьшении рН, могут быть обнаружены в молоке в концентрациях, равных или более высоких, чем в плазме крови. Препараты, не являющиеся электролитами, легко проникают в молоко независимо от рН среды.

Сведений о безопасности для новорожденных многих лекарственных средств не имеется, поэтому фармакотерапию у кормящих женщин следует проводить крайне осторожно.

Источник