что такое ароматаза у женщин
АРОМАТАЗЫ (роль в патогенезе заболеваний репродуктивной системы и возможности терапии ингибиторами ароматаз)
Информационный материал для рассылки членам АГЭ в III кв. 2005 г.
подготовлен д.м.н. Л.А. Марченко и секретарем АГЭ Л.М. Ильиной
по материалам научных журналов (РМЖ. Онкология, 2005, т.13, №10;
Seminars in Reproductive Medicine, Cancer Control и др. за 2004-2005 г.г.)
АРОМАТАЗЫ
(роль в патогенезе заболеваний репродуктивной системы и возможности терапии ингибиторами ароматаз)
Основным источником эстрогенов у женщин репродуктивного возраста вне беременности являются яичники. Кроме того, эстрогены образуются экстрагландулярно из андрогенных предшественников, в основном, в жировой ткани и фибробластах кожи, благодаря наличию в них достаточно высокой активности специфического цитохрома Р-450 ароматазы.
До недавнего времени полагали, что в репродуктивном возрасте локально образующиеся эстрогены из андрогенов как яичникового, так и надпочечникового происхождения, не имеют значимого клинического значения, поскольку «маскируются» их высокой продукцией в яичниках. В настоящее время доказана важная роль интракринного эффекта эстрогенов, который заключается в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется. В частности, этот механизм играет роль в патогенезе миомы матки и эндометриоза. Эстрогены, образующиеся под влиянием ароматаз, в цитоплазме гладкомышечных клеток миомы матки и стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий оказывают свое влияние через связывание с ядерными эстрогеновыми рецепторами (ЭР) этих клеток. В «здоровом» эндо- и миометрии экспрессия ароматаз чрезвычайно низкая. Паракринный/интракринный механизмы влияния эстрогенов, в определенной мере, ответственны за развитие гормонально зависимого рака молочных желез в постменопаузе несмотря на прекращение продукции эстрогенов яичниками.
Эндометриоз
В экстраовариальных эндометриоидных имплантах и эндометриомах обнаружен высокий уровень ароматазной мРНК. К потенцирующим факторам увеличения активности этого фермента относятся различные факторы роста, цитокины, простагландины Е2 (ПГЕ2) и др. С другой стороны, эстрогены способствуют повышению образования ПГЕ2 благодаря их стимулирующему влиянию на фермент циклооксигеназу 2 типа, широко представленному в клетках стромы эндометрия. Итак, происходит локальная продукция как эстрогенов, так и ПГ, что во многом объясняет пролиферативные и воспалительные процессы, характерные для эндометриоза. Доказательством значимой роли экстрагонадной продукции эстрогенов в генезе эндометриоза служит возможность рецидива заболевания у некоторых пациенток после успешно выполненной гистерэктомии и овариэктомии, а также в постменопаузе. Более того, в постменопаузе эндометриоз, который всегда считался заболеванием женщин репродуктивного возраста, может принимать агрессивное течение и характеризуется резистентностью к прогестагенам.
Безусловно, эндометриоз является мультифакторным заболеванием и повышение ароматазной активности является лишь одним звеном в цепи сложных патогенетических механизмов его развития. Выявление роли повышения ароматазной активности в патогенезе эндометриоза имеет большую клиническую значимость, поскольку позволяет использовать новые методы лечения при тяжелых рецидивирующих формах этого заболевания.
Миома матки
Результаты иммуногистохимических исследований свидетельствуют о высокой экспрессии ароматаз в гладко-мышечных клетках миомы матки и во внутренней оболочке артериол, «питающих» опухоль. Безусловно, эстрон (Е1), образующийся из андростендиона (А) под воздействием ароматаз, является «слабым» эстрогеном, но в миоматозных узлах, благодаря высокому содержанию фермента 17 гидроксистероид дегидрогеназы (17-ГСД) типа I, происходит интенсивное превращение Е1 в «сильный» эстрадиол (Е2). Благодаря паракринному/аутокринному/интракринному механизму действия эстрогены, образующиеся in situ, в значительной мере способствуют росту опухоли. Возможно, именно с этим связано отсутствие быстрой регрессии опухоли после овариэктомии и в первые 6 месяцев после наступления менопаузы, несмотря на резкое снижение уровня эстрогенов в крови. Уменьшение размеров опухоли в постменопаузе происходит постепенно по мере возрастного снижения продукции андрогенов надпочечниками. При использовании агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГн-РГ) отмечается снижение продукции эстрогенов, как в яичниках, так и в миометрии до значений, недостаточных для роста миомы в связи с чем, на их фоне происходит более выраженное уменьшение размеров миомы по сравнению с естественной менопаузой.
Таким образом, локально образующиеся эстрогены играют важную роль в процессах роста миомы матки. Снижение их концентрации ниже «критических» значений, например, на фоне аГн-РГ или после наступления менопаузы, способствуют уменьшению ее размеров.
Постменопауза
После наступления менопаузы у женщин, как и у мужчин любого возраста, жировая ткань и в меньшей степени кожа, становятся основными источниками образования эстрогенов путем конверсии из А, образующегося в надпочечниках. В постменопаузе продукция А в яичниках, хотя и не резко, но снижается и в конечном счете, осуществляется только в надпочечниках составляя примерно 50% от тех значений, которые определялись в репродуктивном возрасте. В поздней постменопаузе снижение уровня А и эстрона происходит параллельно. После овариэктомии в любом возрасте основным предшественником эстрогенов становится А надпочечникового происхождения. В периферических тканях А превращается сначала в Е1, а затем в Е2, поскольку фермент 17-ГСД типа I представлен в тех же областях, где определяется высокая экспрессия ароматаз.
В 70-х годах прошлого века P.C. MacDonald и соавт. было сделано важное открытие, согласно которому, экспрессия ароматаз в жировой ткани с возрастом значительно увеличивается (при наличии ожирения в 10 раз). Возможно, это играет компенсаторную роль в женском организме и смягчает клинические проявления эстрогенного дефицита, поскольку с возрастом отмечается уменьшение мышечной, костной массы и параллельно повышаются жировые отложения. Постепенная прибавка веса на 2,5-5 кг и более наблюдается у 64% женщин с нормальным весом и у 96% — с избыточным и может начаться уже в пременопаузе (в возрасте от 38 до 47 лет). До недавнего времени считали, что эстрогены, образующиеся в экстрагонадных областях после наступления менопаузы, осуществляют свое влияние на репродуктивные органы-мишени через классический «эндокринный» механизм, попадая в них с током крови и связываясь с ЭР. В связи с этим, у женщин в постменопаузе, особенно при наличии ожирения, концентрация эстрогенов в крови может достигнуть значений, достаточных для развития гиперплазии и даже рака эндометрия. К настоящему времени установлено, что в отличии от яичников в экстрагонадных областях биологическая активность эстрогенов осуществляется с помощью паракринного или интракринного механизма действия. Более того, поскольку фермент был обнаружен в остеобластах и хондроцитах, эндотелии сосудов, гладкомышечных клетках аорты, структурах головного мозга, регулирующих когнитивную функцию и др., полагают, что это может играть защитную роль в отношении потери костной ткани и профилактике возрастных когнитивных нарушений.
С другой стороны, эти же механизмы, как уже было отмечено выше, ответственны за развитие эндометриоза и гормонально зависимого рака молочных желез в постменопаузе.
Рак молочных желез
Примерно в 2/3 случаев у женщин в постменопаузе рак молочных желез является гормонально зависимым. В этом случае эстрогены способствуют росту и пролиферации эпителиальных раковых клеток, а также индуцируют образование и секрецию некоторых ростовых факторов в линиях раковых клеток молочной железы (МCF-7, T47D и др.). До недавнего времени антиэстрогены, в частности Тамоксифен, считались «золотым стандартом» лечения пациенток с раком молочных желез в постменопаузе с положительными гормонорецепторами. Назначение этих препаратов в качестве адъювантной терапии, направленной на предупреждение рецидива и повышение выживаемости пациенток, в течение 5 лет после первичного этапа (хирургического и/или химиотерапии) снижает риск рецидива заболевания на 47%, а риск смерти — на 26% в последующие 10 лет. Определение ЭР и/или рецепторов к прогестерону (ПР) в опухолях молочной железы позволяет предположить чувствительность их к гормональной терапии: при наличии обоих видов рецепторов этот показатель достигает 80%, одного вида — 40%, даже в случае рецептор-отрицательной опухоли эта терапия может быть успешной в 10% случаев.
В последние годы появились данные о роли ароматаз в развитии рака молочных желез. Было показано, что экспрессия ароматаз в жировой ткани молочных желез, как правило, более выражена в тех областях, где чаще развиваются новообразования и где выше соотношение стромальных клеток к адипоцитам, содержащим жир. Это понятно, поскольку высокий уровень фермента коррелирует с повышенной концентрацией эстрогенов на местном уровне. Установлено, что при наличии опухоли молочной железы локальная экспрессия ароматаз в окружающей жировой ткани усиливается в 3-4 раза, что эквивалентно уровню, определяемому в самой опухоли. Кроме того, опухолевая ткань продуцирует факторы, стимулирующие пролиферацию мезенхимальных клеток в окружающей ткани, что в свою очередь потенцирует образование ароматаз. Одним из таких факторов является ПГЕ2, который образуется в эпителиальных раковых клетках молочной железы и макрофагах в области опухоли. Уровни эстрогенов в опухолевой ткани значительно превышают таковые в крови, что, возможно, является одной из причин того, почему ЗГТ лишь незначительно повышает риск рака молочных желез. Таким образом, при возникновении опухоли молочной железы развивается патологический замкнутый круг, который усугубляет ситуацию и способствует ее дальнейшему росту.
В последние годы развиваются два основных направления в предотвращении стимулирующего эффекта эстрогенов при раке молочных желез: I. предупреждение связывания эстрогенов со специфическими рецепторами (использование антиэстрогенов, например тамоксифена или ралоксифена); II. применение ингибиторов ароматаз, блокирующих превращение андрогенов в эстрогены в ткани молочной железы.
Ингибиторы ароматаз
В настоящее время новые достижения и перспективы гормональной терапии рака молочных желез, а также других патологических состояний, характеризующихся гиперпродукцией эстрогенов на местном уровне, связаны с использованием ингибиторов ароматаз (ИА).
Современные ингибиторы ароматаз (ИА) третьего поколения делятся на две группы препаратов: I типа — стероидные и II типа — нестероидные. Специфическим общим свойством препаратов обеих групп является значительное снижение на их фоне уровня эстрогенов. По сути, ИА I типа являются аналогами андрогенов, при этом их связь с молекулой ароматазы необратима, поэтому их еще называют «стероидными инактиваторами». К препаратам этой группы относится Эксеместан, который применяется в дозе 25 мг в сутки. Максимальное подавление образования эстрогенов наступает на 2-3 день от момента начала терапии и эффект персистирует в течение 4-5 дней после приема однократной дозы. Наоборот, связь с ароматазой нестероидных ИА II типа является обратимой, поэтому их воздействие не является пролонгированным и происходит только на фоне приема препарата. К ИА II типа относится Анастрозол (Аримидекс), который применяется в дозе 1 мг в сутки.
К основным преимуществам ИА третьего поколения можно отнести:
высокую активность в ингибировании ароматазной активности;
высокую специфичность, отсутствует выраженное влияние на другие процессы стероидогенеза;
оральный прием;
100% биодоступность после орального приема;
быстрое выведение из организма (короткий период полураспада 45 часов);
отсутствие аккумуляции препаратов и/или их метаболитов;
отсутствие активных метаболитов;
хорошую переносимость при ежедневном приеме в течение многих лет;
незначительное число и выраженность побочных эффектов;
безопасность и отсутствие серьезных противопоказаний.
Мощные селективные ИА третьего поколения применяются в качестве:
второй линии гормонотерапии распространенного рака молочной железы при прогрессировании заболевания после лечения тамоксифеном. В настоящее время они твердо заняли позицию прогестагенов, ранее применявшихся для этой цели, не только благодаря большей эффективности, но и меньшей токсичности;
первой линии терапии у женщин в постменопаузе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями молочной железы;
адъювантной терапии при ранних стадиях рака молочной железы у женщин в постменопаузе, особенно в случае безуспешной терапии антиэстрогенами.
Результаты рандомизированных двойных-слепых исследований с высокой степенью достоверности (1-й уровень) свидетельствуют о том, что ИА обладают преимуществами перед тамоксифеном в отношении местного рецидива, метастазирования, рака второй молочной железы и длительности безрецидивного периода. Известно, что побочными эффектами при длительном использовании тамоксифена (оптимальная продолжительность терапии должна составлять 5 лет) могут быть приливы жара, кровяные выделения из половых путей, повышение риска рака эндометрия и саркомы матки, а также тромбозов и, возможно, цереброваскулярных заболеваний. Основным побочным эффектом ИА является боли в мышцах и суставах, а также, что особенно важно, повышение риска переломов.
Таким образом, активное внедрение в клиническую практику ИА расширяет возможности онкологов при лечении больных раком молочных желез в постменопаузе. Тем не менее, до сих пор остаются не ясными многие вопросы: 1. не определена оптимальная длительность адъювантного лечения; 2. последовательность их комплексного использования с тамоксифеном; 3. четко не очерчены группы больных, у которых предпочтительно использование ИА в зависимости от рецепторного статуса опухоли; 4. не проведено сравнительное исследование отдельных препаратов между собой; 5. не определены возможные «поздние» побочные эффекты (тромботические, когнитивные нарушения) и ряд других.
К сожалению, ИА для лечения рака молочных желез не применяются у молодых женщин, поскольку не «выключены» яичники. Однако, у них возможно использование этих препаратов на фоне аГн-РГ, в настоящее время ведутся такие исследования.
В последние годы появились работы, свидетельствующие об успешном использовании ИА при тяжелых рецидивирующих формах эндометриоза в качестве монотерапии или в комбинации с другими средствами у женщин в пременопаузе. Так в случае комбинированного использования ИА и гестагенов (норэтинодрона ацетата) в течение 6 месяцев у женщин с рецидивирующей формой эндометриоза и тяжелым болевым синдромом после безуспешного консервативного и хирургического лечения у большинства из них прекратились боли, а проявления эндометриоза при контрольной лапароскопии исчезли или значительно уменьшились. Приводится клинический случай 57-летней пациентки, страдающей ожирением, с рецидивом ретроцервикального и влагалищного эндометриоза после гистерэктомии и двухсторонней овариэктомии и тяжелым болевым синдромом. Назначение в послеоперационном периоде мегестрола ацетата оказалось неэффективным. Уже к концу 1-го месяца лечения Анастрозолом было отмечено значительное уменьшение болевого синдрома и размеров эндометриоидных очагов, а к 9-му месяцу терапии последние практически исчезли.
По-видимому, в ближайшем будущем ИА представят новое поколение средств для успешного лечения тяжелых рецидивирующих форм эндометриоза, будут разработаны режимы и дозы препаратов для такой терапии.
ИА и стимуляция овуляции.
В последние годы ИА стали применяться для индукции овуляции вместо кломифена цитрата (КЦ). Известно, что эстрогены, образующиеся в яичниках и локально в других органах и тканях, по типу отрицательной обратной связи ингибируют секрецию гонадотропинов (ГТ). Блокирование образования эстрогенов на всех уровнях способствует повышению секреции ГТ, стимуляции роста овариальных фолликулов и, в конечном счете, овуляции. Главным преимуществом ИА по сравнению с КЦ является отсутствие ингибирующего влияния на ЭР, не только в регулирующих центрах, но и на периферии — в яичниках и эндометрии. В результате не подавляется начальный рост фолликулов, повышается концентрация эстрогенов и ингибина, что в свою очередь, по принципу обратной связи приводит к снижению уровня ФСГ. Это служит профилактикой синдрома гиперстимуляции и многоплодной беременности. Наоборот, при применении КЦ, несмотря на достаточно высокий уровень эстрогенов, механизмы обратной связи не функционируют должным образом, поскольку ЭР в регулирующих центрах «заняты» КЦ. Что касается эндометрия, то после прекращения действия ИА, обладающих коротким периодом полураспада и назначаемых в раннюю фолликулиновую фазу сразу восстанавливается продукция эстрогенов, повышается чувствительность к ним эндометрия и отмечается его быстрый рост. Необходимая для полноценной нидации оплодотворенного плодного яйца и нормального развития беременности на ранних сроках достигается к началу лютеиновой фазы цикла. Как известно при применении КЦ отмечается достаточно высокий уровень овуляций (57-91%), однако частота наступления беременности гораздо ниже (20-40%). Полагают, что неудачи при использовании КЦ во многом определяются его антиэстрогенным влиянием на эндометрий (толщина может составлять 0,5 см). Кроме того, примерно 20-25% женщин с ановуляцией не чувствительны к КЦ. ИА обладают определенными преимуществами перед другими препаратами не только при лечении бесплодия у пациенток с гормональными нарушениями (СПКЯ, ановуляция), но и при эндометриозе.
Итак, применение ИА для индукции овуляции обеспечивает:
контролируемую овариальную гиперстимуляцию (можно использовать только ИА или в комбинации с ФСГ и аГн-РГ).
снижение дозы ФСГ, необходимой для адекватной овариальной гиперстимуляции;
улучшение ответа у женщин, у которых перед этим отмечался «бедный» ответ»;
повышение уровня имплантации.
снижение риска тяжелого синдрома гиперстимуляции;
предупреждение эндогенного раннего выброса ЛГ.
В результате чего, к преимуществам использования ИА для индукции овуляции по сравнению с другими препаратами можно отнести:
высокую частоту наступления беременности;
монофолликулярную овуляцию;
безопасность вследствие короткого периода полураспада и низкую частоту побочных эффектов;
снижение частоты многоплодной беременности;
снижение риска тяжелого синдрома гиперстимуляции;
относительно низкую стоимость;
удобство применения: оральный путь, различные режимы, включая возможность использования однократной дозы.
Таким образом, согласно данным литературы, ИА является более эффективной, относительно недорогой и безопасной альтернативой КЦ для индукции овуляции. Тем не менее, необходимы рандомизированные проспективные исследования для того, чтобы ИА рутинно использовались вместо КЦ, который до настоящего времени успешно применялся с этой целью. Необходима разработка оптимальных протоколов (монотерапия или комбинация с другими средствами) с указанием адекватных доз и четкой характеристикой пациенток, которым эти средства предпочтительны (нарушение овуляции, бесплодие неясного генеза, «бедный» ответ при использовании других методов и т.д.). В Лаборатории клинической эмбриологии ГУ НЦАГиП РАМН пока нет достаточного опыта применения ИА во вспомогательных репродуктивных технологиях и данных о преимуществах ИА перед КЦ.
Основным недостатком длительного использования ИА является подавление активности ароматаз во всех областях, включая те, где активность эстрогенов крайне важна, например, для поддержания нормальных процессов минерализации костной ткани. В связи с этим, при назначении этих препаратов следует учитывать индивидуальный и семейный риск развития остеопороза, при необходимости определить исходный уровень минеральной плотности костной ткани и назначить адекватное лечение. Кроме того, показано динамическое наблюдение за величиной этого показателя. По-видимому, научные исследования в будущем будут направлены на поиск ткане-специфических ИА по типу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.
Что такое ароматаза у женщин
Эндокринная респективная гормон-абляционная терапия уже стала незаменимой при лечении гормонозависимых опухолей (прежде всего, рака молочной железы и предстательной железы). Тем не менее, недостатком этого метода лечения является его негативное влияние на кости.
Постменопаузальная и ятрогенно индуцированная потеря плотности кости
Половые гормоны играют важную роль в метаболизме костей; до завершения роста, особенно в период полового созревания, они обеспечивают скачок роста, развитие характерной формы женских или мужских костей и формирование оптимального пика костной массы. У взрослых они поддерживают баланс активности остеобластов и остеокластов, тем самым поддерживая стабильную костную массу и здоровую структуру костей. При дефиците половых гормонов преобладает активность остеокластов, что приводит к потере костной массы и деградации структуры. Поэтому у женщин во время менопаузы наблюдается физиологическая потеря плотности костей, которая в течение первых нескольких лет может достигать до 2% в год. В позднем периоде менопаузы ежегодная потеря плотности костей составляет около 1%.
Следует запомнить:
При достаточном пике костной массы у здоровых женщин плотности костей хватает до конца жизни, и остеопороз не возникает.
Различные методики гормональной аблации и устранения костных дефектов
В зависимости от менопаузального статуса для гормональной аблации у пациенток с раком молочной железы применяются разные методики:
У женщин в период постменопаузы, когда прямая выработка эстрогена в яичниках является минимальной, оставшийся эстроген образуется в основном в результате преобразования надпочечниковых андрогенов в эстроген с помощью фермента ароматазы. За счет ингибирования ароматазы эти и без того низкие уровни эстрогена могут быть дополнительно снижены до практически неизмеримых уровней.
У женщин в период пременопаузы яичники являются основным источником эстрогенов. Таким образом, перманентное подавление выработки эстрогена может быть достигнуто хирургическим путем посредством овариэктомии или временно ограничено посредством приема агонистов ГнРГ, которые подавляют выработку эстрогенов в яичниках за счет гормонального механизма обратной связи. С другой стороны, терапия ингибиторами ароматазы (AI) менее эффективна, так как прямая выработка эстрогена яичниками не уменьшается.
Таблица 1:
Факторы риска развития остеопороза или возникновения остеопорозного перелома. Список не окончательный
Согласно: Рекомендации SVGO 2015.
Факторы риска развития остеопороза и остеопорозных переломов
Учтено в инструменте оценки риска перелома FRAX™
Остеопороз в семейном анамнезе
+ (рассматриваются только случаи перелома бедра)
Индекс массы тела 2
Никотин > 10 сигарет в день
+ (зависимость от дозы не учитывается)
Алкоголь > 30 г в день
+ (зависимость от дозы не учитывается)
Повышенный риск падения, частые падения
Ранее перенесенные переломы, обусловленные хрупкостью костей
Менопауза до 45 лет
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
+ (учитывается как вторичная операция)
Спондилоартропатии, особенно болезнь Бехтерева
Сахарный диабет 1 и 2 типа
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Хронические воспалительные заболевания кишечника
Хронические болезни печени
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Хронические болезни почек
Хроническая стероидная терапия (> 5 мг > 3 месяцев)
+ (зависимость от дозы не учитывается)
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) оказывают агонистическое или антагонистическое действие в зависимости от тканей (см. таблицу). В тканях молочной железы и в яичниках они являются антагонистами и, следовательно, снижают влияние эстрогена на ткани молочной железы и выработку эстрогена в яичниках. Однако они оказывают агонистическое влияние на остеологические рецепторы, поэтому оказывают защитное действие на кости у женщин в период постменопаузы. Тем не менее, у женщин в пременопаузе данного агонистического действия на кости недостаточно для того, чтобы компенсировать более низкий уровень эстрогена, поэтому здесь основное внимание уделяется влиянию на снижение плотности костей.
Потеря плотности костей во время эндокринной терапии значительно выше, чем физиологическое уменьшение плотности костей. В литературе в зависимости от источников, например, при ингибировании ароматазы потеря костной массы может варьироваться примерно от 3% у женщин в период постменопаузы до 7% у женщин в период пременопаузы.
В литературных источниках указано, что у женщин в пременопаузе потеря плотности костей поясничного отдела позвоночника при приеме Тамоксифена составляет от 1,5 до 1,9% в год, в то время как у женщин в постменопаузе было зарегистрировано даже увеличение плотности костей на 1,1%.
Ингибиторы ароматазы несомненно оказывают негативное влияние на кости, при этом речь идет не только о повышенной потере плотности костей, но и о повышенном риске переломов.
Вопрос о том, влияет ли увеличение плотности кости у женщин в период постменопаузы во время приема Тамоксифена в том числе и на риск переломов, окончательно не решен. В более ранних исследованиях было отмечено снижение риска до 32%, при этом эффект быстро исчезал после прекращения терапии. Напротив, недавнее крупное групповое исследование не установило никакого влияния на риск переломов. Напртив, в период пременопаузы у женщин, принимающих Тамоксифен, риск переломов значительно возрастает. В том же групповом исследовании с участием 1800 женщин в период пременопаузы, принимавших Тамоксифен, была выявлена совокупная частота переломов 6,3% по сравнению с 3,6% в контрольной группе.
Все ингибиторы ароматазы значительно увеличивают риск переломов, по крайней мере, на 10-20% в течение пяти лет. Это приводит к значительной заболеваемости и смертности из-за побочных эффектов со стороны костной системы.
Индивидуальный риск переломов и показания к терапии
Оценка риска переломов в каждом индивидуальном случае должна включать метод эндокринной терапии (аналоги ГнРГ, SERM, ингибиторы ароматазы), а также учитывать другие факторы риска, которые обычно участвуют в развитии остеопороза (таблица 1).
Проведение остеоденситометрии через каждые 2 года
минимум 2 фактора риска:
Регулярное выявление новых факторов риска и проведение остеоденситометрии через каждые 2 года
Выявление дополнительных факторов риска и, при необходимости, проведение лечения.
Достаточное потребление кальция, витамина D и белка
Регулярная физическая активность
Пациентки с раком молочной железы, получающие эндокринную терапию, вызывающую повреждение костей.
(Ингибиторы ароматазы и аналоги ГнРГ у всех женщин, Тамоксифен у женщин в период пременопаузы)
Обратите внимание: из-за эффекта отмены после прекращения лечения показана последующая терапия бисфосфонатами.
Некоторые из этих факторов учтены инструментом оценки риска перелома FRAX™. Тем не менее, риск переломов у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы (AI) недооценен, потому что, с одной стороны, эти препараты не учитываются инструментом FRAX ™, а с другой стороны, ингибиторы ароматазы не только снижают плотность костей, но и оказывают негативное воздействие на их архитектуру. Поэтому частота переломов при терапии ингибиторами ароматазы выше, чем можно предположить на основании плотности костей. Поскольку в связи с вышесказанным, переломы случаются уже при более высоких параметрах плотности кости, чем они бывают при постменопаузальном остеопорозе, при оценке риска невозможно опираться ни на классическое определение остеопороза (T-критерий 30 пг/л (> 75 нмоль/л)
1000-1200 мг в день (пища и, возможно, добавки)
1 г на 1 кг массы тела
Нагрузка на скелет
(например, танцы, быстрая ходьба, силовые тренировки, упражнения на баланс)
Отказ от курения, умеренное потребление алкоголя
Алкоголь: максимум 20-30 г в день (= примерно 2-3 бокала)
Индекс массы тела > 20 кг/м 2
Различные медицинские ассоциации в течение нескольких лет занимались исследованием этой темы и опубликовали рекомендации по профилактике и терапии остеопороза, вызванного ингибированием ароматазы. Общей чертой этих рекомендаций является то, что медикаментозную профилактику остеопороза следует начинать еще до самого заболевания. Некоторые рекомендации даже не включают в себя проведение остеоденситометрии и указывают на необходимость начинать лечение уже при наличии нескольких клинических факторов риска. На рисунке представлен алгоритм профилактики, основанный на рекомендациях из официальной позиции различных европейских компаний 2017 года.
Кальций, витамин D, белок, движение
В профилактике и терапии остеопороза ключевую роль играют не медикаментозные мероприятия, а обеспечение достаточного запаса в организме кальция, белка и витамина D. Кроме того, регулярные физические нагрузки также благоприятно влияют на кости (таблица 2). При этом рекомендуется заниматься такими видами деятельности, которые обеспечивают осевую нагрузку на скелет, например, быстрая ходьба, танцы, силовые тренировки, в то время как плавание или езда на велосипеде не оказывают прямого влияния на кости. Другим важным аспектом является регулярное выполнение упражнений на баланс, поскольку большинство переломов возникают в результате падений.
Специальные медикаментозные методы лечения остеопороза
В отношении профилактики и лечения остеопороза, индуцированного ингибированием ароматазы, имеются данные касательно перорального и внутривенного введения бисфосфонатов (Золедронат, Ризедронат, Ибандронат п.о., Алендронат) и Деносумаба. С другой стороны, селективные модуляторы эстрогена в настоящее время не применяются, так как предыдущие исследования показали, что Тамоксифен и ингибиторы ароматазы взаимодействуют друг с другом, снижая эффективность друг друга. Однако недавно опубликованные результаты доклинического исследования не смогли доказать такой эффект между Ралоксифеном и Летрозолом у мышей и показали заметное улучшение структуры костей у мышей, получавших Летрозол плюс Ралоксифен, по сравнению с группой мышей, получавших только Летрозол. В данной связи необходимо проводить дальнейшие исследования.
Различные исследования с Золедронатом (например, Z-FAST, ZO-FAST и ALLIANCE) с участие более 2700 женщин в периоде постменопаузы с раком молочной железы, получавших терапию ингибиторами ароматазы, показали, что прием Золедроната 4 мг через каждые 6 месяцев значительно снижает потерю костной массы.
Важные характеристики различных препаратов для лечения остеопороза для борьбы с эндокринно-индуцированным снижением плотности костей.
Вещество
Преимущество
Недостаток
Примечания
гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса
гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах
выгодная цена, прием 1 раз в месяц
комплаенс, биодоступность, отсутствие данных о переломах
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса
хорошая биодоступность применение один или два раза в год
Нет данных о годовой дозировке
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса расходы покрывает больничная касса независимо от плотности костей
хорошие данные о снижении частоты переломов
Возможен феномен рикошета после прекращения приема или продления интервала между приемами препарата.
Расходы на препарат покрывает больничная касса только во время терапии ингибиторами ароматазы. Показано последующее лечение бисфосфонатом.
Исследования с различными оральными бисфосфонатами в сравнении с плацебо (Ризедронат: исследование SABRE [11], Ибандронат: исследование ARIBON [12], Алендронат: исследование BAT- MAN [13] для всех препаратов показали, что потеря плотности костей может быть значительно снижена по сравнению с соответствующей группой пациентов, получавших плацебо. Однако в ходе этихисследований не было получено данных о снижении риска переломов.
Единственное исследование (ABSCG-18) с первичной конечной точкой в области снижения риска переломов проводилось с применением Деносумаба 60 мг и показало значительное снижение частоты всех переломов, независимо от возраста и плотности костей пациентов. В частности, эффект был значительным и у пациентов, получавших терапию ингибиторами ароматазы с нормальной исходной плотностью костей.
Побочные эффекты и комплаенс
Все рассматриваемые вещества имеют свои преимущества и недостатки, которые необходимо сопоставлять при выборе подходящего препарата (таблица 3).
Общей чертой всех бисфосфонатов, а также Деносумаба является низкий риск некроза челюстной кости и атипичных переломов бедренной кости, который возрастает с увеличением длительности терапии. Тем не менее, по сравнению с риском переломов, вызванных остеопорозом во время эндокринной терапии, эти два риска считаются очень низкими и не должны играть существенной роли при принятии решения о проведении лечения. Пациенты, однако, должны быть осведомлены о необходимости хорошей гигиены полости рта. При планировании хирургических вмешательств на челюсти (удаление зубов, имплантация и т. д.) во время проводимой терапии оптимальная стратегия лечения должна быть оговорена с лечащим стоматологом.
Выводы:
Побочным эффектом эндокринной терапии может быть потеря плотности костей и увеличение риска переломов. Исключением являются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов у женщин в период постменопаузы, у которых они оказывают, скорее, защитное воздействие на кости. Поэтому женщинам, начинающих эндокринную терапию, следует как можно скорее провести остеологическое обследование (остеоденситометрия, оценка других факторов риска, состояние питания) и при выявлении низкой плотности костей или при наличии дополнительных факторов риска начать соответствующее лечения. В качестве рекомендаций касательно терапии можно использовать, например, официальные указания IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS и SIOG. В качестве средств для профилактики и терапии могут использоваться бисфосфонаты, такие как Деносумаб, в то время как подтвержденные данные о комбинации селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с ингибиторами ароматазы отсутствуют. Выбор терапии зависит от плотности костей и индивидуальных особенностей пациента. Особенно при лечении Деносумабом необходимо следить за тем, чтобы терапия не прекращалась без последующего лечения и за тем, чтобы интервал между инъекциями не увеличивался.