Чего боится псориаз как огня
Факторы, провоцирующие псориаз: как избежать обострений
Псориаз — распространенное дерматологическое заболевание, которое с древних времен и по сегодняшний день вызывает много вопросов. Болезнь не представляет угрозы для окружающих, она не имеет инфекционного компонента, но при этом может существенно испортить качество жизни самому больному. Важная задача, стоящая перед врачами, — донести до пациента информацию, что провоцирует псориаз, сформировать рекомендации, как максимально исключить эти факторы. Эффективное лечение псориаза всегда основано на взаимодействии врача и пациента, на систематическом выполнении всех рекомендаций и коррекции образа жизни.
Проявляется псориаз розовыми приподнятыми пятнами на теле. Они вызывают зуд, склонны к слиянию и образованию обширных бляшек. Это очаги хронического воспаления, а чешуйки, которыми покрыты бляшки, говорят врачам о том, что в этом месте клетки эпителия делятся с бешеной скоростью, во много раз активней, чем это должно быть в норме.
Причины псориаза не ясны до конца. На данный момент предполагается аутоиммунная природа заболевания. Также врачи считают, что есть генетические факторы, предрасполагающие к появлению псориаза, потому что очень часто встречаются семейные случаи. Спровоцировать дебют могут инфекции, стресс, переохлаждение. При этом псориаз протекает волнообразно, эпизоды обострения сменяются ремиссией. И от правильно назначенного лечения и образа жизни пациента, от его систематического ухода за кожей напрямую зависит длительность спокойных периодов. В острые периоды улучшить состояние помогает мазь от псориаза.
Так как вылечить псориаз окончательно врачи пока не могут, основная цель — добиться стойкой длительной ремиссии, улучшить качество жизни пациента и максимально очистить от бляшек кожу. Мы расскажем, может ли острая пища вызвать псориаз, как влияют на рецидивы некоторые лекарственные препараты, какие факторы могут спровоцировать новое обострение.
Какие продукты провоцируют псориаз
Как ни странно, есть пища, провоцирующая псориаз. Под запретом любые острые, копченые и сильно соленые блюда, они нарушают процесс всасывания в кишечнике. Также спровоцировать рецидив могут цитрусовые, которые блокируют фолиевую кислоту из-за содержащегося в них колхицина. А фолиевая кислота важна для восстановления кожи. Нельзя употреблять в пищу консервированные продукты, которые могут послужить триггером к новому обострению.
Вот еще продукты, провоцирующие псориаз:
Желательно питаться блюдами, приготовленными дома, тогда можно контролировать состав и калорийность. Диета должна быть богата овощами и фруктами, медленными углеводами и белком, который легко усваивается.
Лекарства, вызывающие рецидивы болезни
Фармакологические препараты также могут влиять на течение болезни. Если говорить о том, какие лекарства провоцируют псориаз, то в первую очередь это антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, бета-блокаторы. Существенное влияние оказывают вакцины и сыворотки, потому что они затрагивают напрямую иммунитет, некорректная работа которого и лежит в основе псориаза. Также провоцируют псориаз лекарства от повышенного давления, от психических заболеваний. Это не значит, что человек, страдающий от псориаза, не должен заниматься лечением других болезней, например, гипертонии, не вакцинироваться, но он должен сообщать врачам о наличии дерматологических проблем, не заниматься самолечением и не покупать в аптеке самостоятельно назначенные себе средства.
Какую роль играют паразиты в течении болезни
Существует паразитарная теория развития псориаза. Дело в том, что у людей, у которых уже установлен этот диагноз, часто обнаруживаются кишечные паразиты. Конечно, это не первопричина появления болезни, но не исключено, что паразиты влияют на иммунную систему человека, создают постоянную напряженность иммунитета, вырабатывают аллергичные токсины, могут вызывать эпизоды псориаза. Если говорить о том, какие паразиты провоцируют псориаз, то стоит выделить следующие:
У больных псориазом должна быть выявлена и вылечена любая паразитарная инвазия. Это поможет снизить вероятность обострений.
Профилактика рецидивов псориаза
Новый эпизод может быть вызван стрессом, переохлаждением, гормональными изменениями. Также провоцирует псориаз тесная синтетическая одежда, грубые швы, важно носить только свободную одежду из натуральных тканей — хлопка и льна. Летом нужно защищать кожу от ультрафиолетового излучения, использовать солнцезащитную косметику с фильтрами. Больные псориазом должны избегать ссадин и порезов, соблюдать гигиену, не допускать обезвоживания кожи и использовать регулярно эмоленты. Тогда можно будет добиться длительной и стойкой ремиссии.
А если вы хотите узнать об этой болезни больше, читайте статью «Все о псориазе во время беременности».
Более двух тысяч лет человечество пытается разгадать все загадки этого тяжелого дерматоза, но до сих пор многое остается неизвестным. По статистике этим заболеванием страдает от 4 до 7 % населения, женщины и мужчины подвержены ему в равной степени. Первые признаки псориаза обычно появляются в период полового созревания и сопровождают человека всю последующую жизнь, то стихая и исчезая совсем, то усиливаясь.
Можно ли вылечить псориаз? Современная медицина многого достигла в лечении этого хронического дерматоза и способна обеспечить больному достойный уровень качества жизни.
Причины возникновения псориаза
Псориаз – это хронический кожный воспалительный процесс, который современная медицина относит к аутоиммунным (связанным с аллергией на собственные ткани). Существует множество причин псориаза и факторов, предрасполагающих к развитию этого дерматоза, в связи с чем выдвинут ряд теорий его происхождения.
Аутоиммунная
Это основная теория, так как точно установлено, что иммунная система активно реагирует на некоторые виды воздействия на кожу. Кожные покровы людей, страдающих псориазом, очень чувствительны к механическим, физическим, химическим воздействиям. На такие воздействия реагируют не только клетки эпителия, но и вся иммунная система.
Нарушается клеточный иммунитет: соотношение между отдельными подвидами лимфоцитов, отвечающими за формирование нормального иммунного ответа. Так, при псориазе увеличивается число Т-лимфоцитов хелперов – помощников, регулирующих иммунитет, одновременно уменьшается число Т-лимфоцитов супрессоров, подавляющих чрезмерно сильную иммунную реакцию. Лимфоциты и некоторые другие клетки продуцируют цитокины – активные вещества, стимулирующие иммунный ответ. Страдает и гуморальный иммунитет, развивается дисбаланс антител (иммуноглобулинов) в сыворотке крови, появляются антитела к тканям организма больного.
Воспаление начинается на фоне активизации Т-лимфоцитов, но почему они активизируются, не установлено. В процессе исследования находится также вопрос о том, как подавить аутоиммунную реакцию, не навредив пациенту.
Обменная
Дисбаланс в обмене веществ оказывает значительное влияние на кожные покровы и иммунитет. У больных псориазом отмечается ускорение обмена веществ, появление большого количества токсичных свободных радикалов и других токсинов, поддерживающих воспалительную реакцию. Нарушается обмен веществ:
Инфекционная
Генетическая
Предрасположенность к аутоиммунным реакциям передается по наследству. Если близкие человека страдают псориазом, то вероятность развития у него этой болезни многократно возрастает. Существуют гены предрасположенности к псориазу (локальные комплексы PSORS1 — PSORS9, особенно активен PSORS1, он содержит гены HLA-C, HLA-Cw6, CCHCR1 и CDSN, отвечающие за развитиеболезни). Гены оказывают воздействие на обмен веществ, иммунитет и развитие аутоиммунных процессов. Но наличие таких генов вовсе не гарантирует развитие болезни. Большое значение имеет воздействие провоцирующих факторов.
Нейрогенная
Затяжные стрессы, высокие нервно-психические нагрузки, нарушения со стороны вегетативной нервной системы (иннервирующей стенки кровеносных сосудов и внутренние органы) могут стать причиной развития псориаза, вызвав дисбаланс в эндокринной системе, нарушение обменных и иммунологических процессов.
Эндокринная
Эндокринные нарушения при псориазе встречаются часто и носят в основном роль провоцирующего фактора. Четкая связь между ними не доказана. Дерматологи отмечают, что у пациентов нередко выявляются нарушения функции щитовидной железы, надпочечников, гипофиза. Встречаются нарушения менструального цикла у женщин и половой функции у мужчин.
Симптомы псориаза
Основные симптомы псориаза – кожные высыпания. Но встречаются и другие признаки. Самые первые проявления появляются обычно в подростковом или в детском возрасте на фоне гормональных нарушений, вегето-сосудистой дистонии и затяжных стрессов.
Болезнь начинается с ощущения постоянной усталости, нарушения настроения. Характерны мелкие, возвышающиеся над поверхностью розоватые образования (папулы), припорошенные сверху белесоватым шелушением. Они окружены более ярким возвышающимся ободком.
Элементы сыпи разрастаются и соединяются в крупные бляшки причудливых форм. Основание папулы – воспалительный инфильтрат. По характеру сыпи псориаз делят на:
Характерные особенности сыпи:
Стадии псориаза
Выделяют три стадии болезни:
Изредка на коже одновременно присутствуют папулы на всех трех стадиях развития. Выделяют также летнюю и зимнюю формы с преобладания обострений летом или зимой.
Заразен ли псориаз
Многочисленные исследования подтвердили, что это не заразное заболевание. Если инфекционные возбудители и принимают участие в его развитии, то только путем общего воздействия на обмен веществ, иммунитет и генетический аппарат.
Пациенты часто спрашивают:
Виды псориаза
Характер высыпаний, их расположение, поражение других органов и систем при этом хроническом дерматозе могут быть разными. По данным признакам выделяют несколько видов болезни.
Простой (вульгарный, бляшечный)
Самый распространенный. Симптомами его являются папулы характерного ярко-розового цвета, покрытые белыми чешуйками. По течению бляшечный псориаз делят на следующие формы:
Протекает вульгарный псориаз в виде рецидивов, сменяющихся ремиссиями, но бывает также непрерывное течение.
Локтевой псориаз
Это одно из проявлений легкой формы бляшечного воспаления. Отличительной особенностью псориаза на локтях является постоянное присутствие одной или нескольких «дежурных» бляшек на разгибательной стороне локтевых суставов. Если эти элементы травмируются, начинается обострение.
Каплевидный псориаз
В развитии каплевидного псориаза большое значение имеет бактериальная (чаще всего стрептококковая) и вирусная инфекция. Встречается в детском возрасте. Воспаление начинается после перенесенной инфекции. Стрептококки выделяют токсины (антигены – вещества, чужеродные по отношению к организму человека), связывающиеся с белками тканей. К ним вырабатываются антитела и развивается аутоиммунное воспаление.
Начало острое. На коже конечностей (реже тела и лица) возникают мелкие красные папулки-слезки с шелушащейся поверхностью. При травмах в области высыпаний образуются небольшие эрозии и язвочки, увеличивается риск инфицирования.
Псориаз быстро принимает подострое и хроническое течение. Рецидивы сменяются ремиссиями, возможно самостоятельное выздоровление или переход во взрослую форму заболевания.
Ладонно-подошвенный псориаз
Развивается у тех, кто занимается физическим трудом, сопровождается сильным зудом и почти всегда дает осложнение на ногти. Выделяют подвиды:
Отдельным подвидом является пустулезный псориаз на ладонях и подошвах Барбера. Участки под большими пальцами конечностей покрываются пузырьками и пустулами (с гнойным содержимым), появляется сильнейший зуд. Гнойники сливаются, потом присыхают, образуя корочки. В других местах на теле развиваются характерные псориатические элементы. Заболевание часто переходит на ногти.
Псориаз на ногах поддерживается и обостряется за счет варикозного расширения вен, в таком случае высыпания будут в основном в области голеней.
Псориаз ногтей
Поражение ногтей может быть, как самостоятельным, так и осложнением. Характерные симптомы:
Иногда поражается околоногтевой валик с переходом воспаления на другие ткани (псориатическая паронихия).
Псориаз волосистой части головы
Здесь болезнь протекает самостоятельно или как часть общего патологического процесса. Характерно мокнутие, образование корочек на части или на всей поверхности головы. Рост волос при этом не страдает: псориаз на голове не нарушает функцию корней волос. Но мокнутие создает угрозу присоединения инфекции с последующим поражением волосяных луковиц.
Протекает волнообразно, то затихая с исчезновением корок, то вновь обостряясь и сопровождается сильнейшим зудом, часто доводящим больных до невроза.
Себорейный псориаз
Себорея – это состояние, вызванное нарушением работы кожных желез, вырабатывающих сало. Вырабатывается вязкое сало, раздражающее кожу и способствующее развитию воспаления – дерматита.
Себорейный псориаз быстро распространяется на всю голову, покрывая ее в виде шапочки и сопровождаясь сильнейшим зудом. На заушных участках иногда развивается мокнутие и присоединяется инфекция. Покрытая перхотью и сплошными корочками голова иногда имеет вид псориатической короны.
Псориаз на лице
Обычно псориаз на лице локализуется в области носогубного треугольника, век, над бровями, на заушных участках. Слившиеся элементы сыпи образуют большие зоны покраснения и отека. Если имеется нарушение функционирования сальных желез, процесс часто сопровождается мокнутием, образованием корочек, увеличением риска присоединения инфекции.
Псориаз на половых органах
Это не изолированный процесс. Одновременно с поражением половых органов имеются характерные псориатические высыпания по всему телу, поэтому выявить заболевание бывает не сложно.
Псориаз на половом члене у мужчин и больших половых губах у женщин, а также на прилегающих к ним кожных участках, проявляется в виде овальных, слегка возвышающихся над кожей розовых шелушащихся папул. Зуда практически не бывает. Иногда процесс распространяется на слизистые оболочки и имеет вид вульвовагинита у женщин и баланопостита у мужчин.
Атипичные псориатические высыпания могут наблюдаться у полных людей в складках, расположенных рядом с половыми органами (паховых, межъягодичных). Здесь формируются участки интенсивного красного цвета с зеркальной поверхностью без признаков шелушения из-за постоянного мокнутия.
Чем опасен псориаз и нужно ли его лечить
Опасность в том, что псориаз может принять распространенную тяжелую форму, высыпания займут более 10% покровов. Такая стадия заболевания протекает тяжело, рецидивирует, элементы сыпи травмируются и мокнут, часто присоединяется инфекция. Только вовремя назначенное лечение псориаза может приостановить процесс его распространения.
Иногда заболевание осложняется воспалением в суставах с формированием псориатического полиартрита, на фоне которого может значительно нарушаться функция суставов.
На фоне системного аутоиммунного процесса, оказывающего значительное влияние на состояние больного часто развиваются другие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, некоторые типы артрозов, болезнь Крона и др.), а также тяжелая сердечно-сосудистая патология, болезни органов пищеварения, неврологические реакции.
Существует также такое осложнение, как псориатическая эритродермия, развивающаяся при неправильном или недостаточном лечении псориаза, а также при воздействии на воспаленную кожу различных раздражающих факторов. Кожные покровы приобретают ярко-розовую окраску с четким отграничением пораженных участков от здоровых, мелким и крупным пластинчатым шелушением. Такому больному требуется экстренная медицинская помощь.
Лечится ли псориаз?
Да, и вполне успешно, но полного выздоровления гарантировать невозможно.
Методы лечения
Аутоиммунное воспаление требует индивидуально подобранной комплексной терапии, изменения образа жизни, питания, исключения всех вредных привычек. Современной медициной предложены три основных принципа успешного лечения псориаза:
Питание при псориазе
Специальной диеты при псориазе нет, но питание имеет большое значение. Поэтому при назначении комплексного лечения обязательно даются рекомендации по питанию:
Диета Пегано при псориазе
Эта диета была разработана американским врачом Джоном Пегано, но не нашла официального признания в медицине. Принцип построения диеты Пегано при псориазе связан с ощелачиванием организма путем подбора правильного рациона. По этому принципу все продукты делятся на:
Больным рекомендуется пить минеральную воду без газа, питьевую воду до 1,5 л в сутки плюс другие выпиваемые жидкости (компоты, соки и др.)
Медикаментозная терапия
Лечение легкой формы псориаза проводится при помощи наружных лекарственных препаратов. Тяжелые и быстро прогрессирующие формы заболевания лечат преимущественно в условиях стационара с назначением лекарств общего (системного) действия.
Наружное лечение псориаза
Лекарство подбирает дерматолог. При вульгарном псориазе с сухими стягивающими бляшками подойдут мази, если развивается мокнутие (при себорейном), то используют кремы и лекарственные растворы. Для того, чтобы избежать резистентности (устойчивости) организма к определенному препарату, его со временем меняют.
В острой (прогрессирующей) стадии проводится следующая наружная терапия:
Наружное лечение псориаза в стационарной стадии:
Наружное лечение псориаза в разрешающей стадии:
Для лечения ногтевого псориаза применяют специальные лаки (Бельведер), которые подавляют развитие патологического процесса. Околоногтевые фаланги рекомендуется обрабатывать увлажняющими гелями.
Системное лечение псориаза
Народные средства при псориазе
В составе комплексной терапии могут быть использования следующие методы:
Домашнее лечение псориаза
При лечении псориаза в домашних условиях важно соблюдать рекомендации по питанию, вести здоровый образ жизни, исключить вредные привычки и четко выполнять все назначения дерматолога.
Как вылечить псориаз в домашних условиях? Некоторые пациенты стараются очиститься от токсинов и шлаков всевозможными нетрадиционными способами (клизмами и др.). Это может дать прямо противоположный результат: нарушится работа пищеварительного тракта и начнется обострение. Современная медицина признает очищение организма в виде правильного питания и избавления от вредных привычек.
Важно выполнять все назначения врача и обращать внимание на то, как действует назначенная терапия. Если она недостаточно эффективно, врач заменит лечение, добиваясь максимального лечебного эффекта.
Фототерапия
Лечение псориаза светом применяется давно и успешно. С этой целью используют ультрафиолетовое (УФ) излучение двух видов:
Хирургический метод
Хирургический метод лечения псориаза разработан доктором Мартыновым. Он заключается в укреплении баугиниевой заслонки – привратника, расположенного на границе тонкого и толстого кишечника.
В норме привратник пропускает пищу только в одном направлении: из тонкого кишечника в толстый. Но иногда заслонка не срабатывает и содержимое толстого кишечника забрасывается в тонкий. А так как в толстом кишечнике скапливается множество микроорганизмов, продуктов распада пищи, токсичных газов и т.д., организм страдает от интоксикации. Токсические вещества провоцируют развитие кожных нарушений.
После хирургического лечения псориаза у многих пациентов наступает стойкая ремиссия. Однако, следует понимать, что как и при любой полостной операции, есть риск развития тяжелых осложнений: инфицирования, кровотечения, осложнений от общей анестезии и т.д. Поэтому перед тем, как решиться на оперативное вмешательство, стоит обсудить с дерматологом, насколько этот метод лечения подойдет именно вам.
Помогут ли гормоны при псориазе?
Кортикостероидные гормоны широко используются в лечении псориаза. Они прекрасно устраняют отек, зуд, подавляют разрастание тканей. Но к гормонам быстро развивается привыкание и они дают серьезные побочные эффекты. Поэтому дерматологи применяют их с большой осторожностью, курсами и в сочетании с другими лекарствами, усиливающими их действие.
Одним из самых эффективных сочетаний является комбинация синтетического аналога витамина D3 кальципотриола и кортикостероида бетаметазона в препарате Дайвобет. Два активных действующих вещества взаимно усиливают действие друг друга и уменьшают побочные эффекты за счет уменьшения дозировок. Устойчивость организма к этому препарату практически не развивается при назначении его короткими повторяющимися курсами в течение года. Эта методика хорошо сочетается с системной терапией.
Часто встает вопрос о том, чем лечить псориаз на голове. Мазь Дайвобет прекрасно подойдет и для этих целей. Она способна поддерживать длительную ремиссию и предупреждать начало рецидивов. Дайвобет оценивается пациентами как стабилизирующий, поддерживающий ремиссию и предотвращающий наступление обострений препарат.
Методы восточной медицины при псориазе
Восточная медицина рассматривает аутоиммунное воспаление как нарушение нейроэндокринного баланса и иммунитета. Врачи нашей клиники воздействуют на определенные точки на теле (акупунктурные точки – АТ) больного для восстановления нарушенного баланса.
За долгие годы практики мы разработали уникальные методики лечения псориаза, сочитающие в себе проверенные техники востока и иновационные методы западной медицины:
Лечение псориаза: иммуносупрессоры, антитела и ультрафиолет
Лечение псориаза: иммуносупрессоры, антитела и ультрафиолет
И по времени князь Петр иде в баню мытися и повелением девици помазанием помазая язвы и струпы своя и един струп остави непомазан по повелению девицы. Изыде же из бани, ничто же болезни чюяше. На утрии же узрев си все тело здраво и гладко, развие единого струпа, еже бе непомазан по повелению девичю. И дивляшеся скорому исцелению. (Ермолай-Еразм, «Повесть о Петре и Февронии Муромских»)
Автор
Редакторы
Рецензент
Эта статья завершает наш спецпроект по псориазу. Теперь, когда мы уже знакомы с особенностями развития этой патологии, пришло время разобраться с ее лечением. Поиски лекарства для полной и безоговорочной победы над этой болезнью пока не увенчались успехом, но привели к появлению множества терапевтических подходов, позволяющих держать ее в узде. Познакомимся с преимуществами и недостатками основных способов лечения псориаза и попытаемся разобраться, как они работают.
Псориаз
Спецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин.
Предыдущие статьи нашего цикла о псориазе («Псориаз: на войне с собственной кожей» [1], «Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы» [2], «Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS» [3], «Эпигенетика псориаза: молекулярные отметины судьбы» [4]) очень подробно объяснили, насколько сложна этиология этого заболевания: она связана и с особенностями генома, и с эпигенетическими модификациями, и с провоцирующими факторами внешней среды. Вычленить из этого коктейля конкретные причины заболевания еще не удалось, поэтому и его лечение до сих пор не этиотропное (позволяющее повлиять на причину болезни), а патогенетическое — направленное на то или иное звено патогенеза псориаза. К сожалению, о полном излечении пока речи нет, но современные терапевтические подходы позволяют приостановить развитие заболевания и достичь ремиссии.
Чаще всего псориаз контролируют с помощью следующих подходов (рис. 1):
Рисунок 1. Лечение псориаза
Глюкокортикоиды
Гормоны из группы глюкокортикостероидов входят в число антипсориатических препаратов первой линии, то есть тех, с которых лечение начинают. Эти гормоны сокращенно называют глюкокортикоидами, кортикостероидами или даже просто стероидами, хотя последнее не совсем корректно. Название этой группы гормонов отражает их принадлежность к стероидам — веществам, главной и системообразующей молекулой которых является циклопентанопергидрофенантрен. Знаменитые «стероиды» бодибилдеров тоже содержат эту молекулу. К глюкокортикоидам относят лишь те стероиды, что способны повышать уровень глюкозы в крови. Термин же «кортикостероиды» очерчивает круг стероидов, происходящих исключительно из коркового слоя, или кортекса, надпочечников.
Природные гормоны из надпочечников животных — кортизон и гидрокортизон (кортизол) — были выделены еще в первой половине XX века. Благодаря широкому спектру действия на разные процессы в организме (общий обмен веществ, водно-электролитный обмен и др.) их применяли для лечения различных заболеваний. Затем появилась возможность усовершенствовать их путем химического синтеза — чтобы они действовали сильнее и прицельнее. Так появились:
Глюкокортикоиды — мощные иммуносупрессоры и регуляторы воспаления. На иммунную систему они действуют неизбирательно, вмешиваясь в работу чуть ли не всех ее звеньев. В частности, они влияют на дифференцировку и/или функции макрофагов, нейтрофилов, моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. При псориазе глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие за счет угнетения синтеза простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, уменьшения проницаемости кровеносных сосудов для клеток и жидкости, снижения хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и их активности, а также подавления активности фибробластов.
Для лечения псориаза кортикостероиды назначают как наружно (мази, кремы, лосьоны, крело — что-то среднее между кремом и лосьоном), так и внутрь (таблетки, растворы и суспензии для инъекций); выбор препарата и его лекарственной формы зависит от стадии и степени тяжести заболевания. Из-за побочных действий этих препаратов их назначение внутрь стараются отложить настолько, насколько это возможно.
Однако перечисленные нежелательные эффекты проявляются при применении глюкокортикоидов внутрь. Их нанесение на небольшие участки кожи позволяет избежать системных реакций, хотя и не делает местное применение абсолютно безопасным. Чаще всего при длительном наружном использовании сильных глюкокортикоидов могут наблюдаться телеангиэктазии (расширенные мелкие сосуды), атрофия (истончение) кожи, стероидное акне (прыщи на лице и теле), стрии (растяжки кожи) и кожные инфекции. Если переусердствовать с нанесением сильных гормональных мазей на большие участки кожи, то можно получить и системные побочные эффекты [6].
При всех несомненных преимуществах глюкокортикоидов перед другими лекарствами по части эффективности и доступности, их можно сравнить с дубиной, которой мы лупим по иммунной системе и обмену веществ. Ниже мы обсудим лекарства, более тонко регулирующие иммунные механизмы.
Производные витаминов
Витамины А и D, включая их синтетические варианты, способны подавлять проявления псориаза. Эти вещества связываются с ядерными рецепторами (и по совместительству транскрипционными факторами) RARγ/RXR и VDR/RXR, активируя экспрессию ряда генов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток. Один из таких генов кодирует особый цитокин — тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), который заставляет антигенпредставляющие дендритные клетки воспитывать Th2- и регуляторные (Treg) клетки в ущерб Th1-клеткам. Мы помним из статьи [2], что для псориаза характерна повышенная активность Th1 и Th17 при сниженной активности Th2 и Treg. Соответственно, предполагалось, что А/D-витаминные средства, активируя синтез TSLP в кератиноцитах и других клетках, могут корректировать этот дисбаланс и уменьшать Th1/Th17-опосредованное аутоиммунное воспаление. Но всё оказалось сложнее: TSLP модулирует иммунные реакции по-разному в зависимости от условий. Гомеостатическую и, вероятно, терапевтическую роли играет короткая изоформа TSLP, в то время как длинная образуется в патологических условиях, включая псориатические бляшки. Активный синтез TSLP с последующим «иммунным перекосом» в сторону Th2-звена провоцирует аллергическое воспаление, характерное для атопического дерматита и астмы. А в воспалительной среде, характерной для псориаза, TSLP (по косвенным данным, длинная форма) с помощью CD40L запускает патологическую IL-23/IL-17-сигнализацию [7], [8]. Поэтому в лечении можно было бы использовать ингибиторы длинной формы TSLP и стимуляторы синтеза короткой (либо ее саму).
Роль TSLP в патогенезе и терапии псориаза еще предстоит уточнить, но в то же время очевидно, что антипсориатические эффекты витаминов A и D обусловлены изменением транскрипции многих других генов — регуляторов дифференцировки и пролиферации клеток [1]. (Здесь я должен принести извинения читателю за весьма скудное понимание исследователями как причин, так и механизмов действия лекарств от некоторых кожных болезней.)
Ретиноиды
К ретиноидам в широком смысле слова причисляют витамин А (ретинол) и его биологически активные производные. Но в медицине так принято называть группу синтетических производных витамина А, служащих для лечения определенных болезней, а не восполнения витаминодефицита. Кожные заболевания с их помощью успешно лечат уже более 40 лет.
Чаще других для лечения псориаза используют ацитретин — ретиноид второго поколения. Как и любой другой препарат этой группы, он подавляет избыточный клеточный рост и кератинизацию — главные характеристики псориатической кожи.
Точный механизм действия ацитретина неизвестен. Судя по всему, ацитретин связывается с рецепторами ретиноевой кислоты — активного метаболита витамина А, образующегося в кератиноцитах, — и запускает характерную для нее сигнализацию [9]. Как это происходит, и почему влияет на течение псориаза, показано на рисунке 2.
Рисунок 2. Принцип работы ретиноидных рецепторов (на примере связывания ретиноевой кислоты). За восприятие ретиноидных сигналов в клетке отвечают ядерные рецепторы семейства RAR (retinoic acid receptors, RARα–γ). RAR образует пару с другой рецепторной молекулой, RXR (retinoid X receptors, RXRα–γ), и этот комплекс взаимодействует с особыми нуклеотидными последовательностями — RARE (RA response elements) — в регуляторных областях ряда генов. Это взаимодействие модулирует активность многих генов, контролирующих рост, деление и дифференцировку клеток. Несвязанная с ретиноевой кислотой (RA) или другим лигандом пара RAR—RXR, взаимодействуя с RARE, чаще всего подавляет экспрессию близлежащих генов, потому что привлекает ко-репрессоры: они конденсируют хроматин так, что считывание наследственной информации в этом участке становится невозможным. Если же с RAR связана RA, то к такому RARE устремляются активаторы экспрессии генов, «расслабляющие» хроматин для посадки компонентов транскрипционной машины. Ретиноидная сигнализация нормализует структуру эпидермиса путем стимуляции клеточной дифференцировки и эксфолиации.
Хотя ацитретин демонстрирует высокую эффективность при псориазе, заранее сложно сказать, как долго пациенту нужно будет принимать препарат и насколько стойкую ремиссию он даст. Прием ацитретина может сопровождаться нежелательными реакциями, порой непереносимыми: фоточувствительностью, истончением и шелушением кожи по всему телу, хрупкостью ногтей, болями в костях и мышцах, тошнотой и др. Препарат противопоказан при нарушениях работы почек и печени, а из-за тератогенного эффекта — и при беременности. Более того, планировать беременность или становиться донором крови можно не менее чем через три года после завершения терапии. Из-за всех этих ограничений вопрос о назначении системных ретиноидов и их преимуществах перед другими лечебными подходами решается строго индивидуально [10].
Кальципотриол (кальципотриен)
Под таким мудреным названием скрывается синтетический аналог витамина D, а именно — его активной формы, кальцитриола. Эффективность кальципотриола была случайно обнаружена при лечении больных остеопорозом, которые также страдали и от псориаза [11]. Точный механизм действия препарата при псориазе не установлен. Известно, что благодаря своему химическому строению кальципотриол взаимодействует с рецепторами витамина D (VDR), но, в отличие от последнего, на обмен кальция влияет незначительно. Рецептор витамина D представлен в различных клетках, включая лимфоциты и кератиноциты; он относится к семейству стероидных рецепторов и работает чаще в виде гетеродимера с уже знакомым нам RXR. Одна часть VDR взаимодействует с лигандом, другая — с участками VDRE (vitamin D response elements) в промоторах регулируемых генов [12]. Далее события развиваются по аналогичному с ретиноидной регуляцией сценарию. Некоторые мутации VDR связаны с предрасположенностью к псориазу, да и дефицит VDR-сигнализации любой природы может иметь патогенетическое значение при этом заболевании.
При местном использовании кальципотриола у мышей и людей выявили дозозависимое повышение секреции кератиноцитами иммуномодулятора TSLP, причем у людей — его короткой формы (у мышей она не синтезируется) [8], [13].
Вообще, эффекты витамина D множественны, связаны не только с TSLP-сигнализацией и не до конца объяснены. При псориазе же важнее всего то, что в терапевтических дозах он:
При использовании мази, крема или раствора кальципотриола лечебный эффект появляется в течение двух недель. Существуют препараты, содержащие и кальципотриол, и глюкокортикоид: такая комбинация действует сильнее. Несмотря на все положительные стороны кальципотриола, его не стόит наносить на обширные участки пораженной кожи (более 30%), так как через нее в кровь может проникнуть избыточное количество лекарства, а это грозит повышением содержания кальция в крови и отложением его солей в почках [17].
Цитостатические препараты
Или просто цитостатики. Это противоопухолевые препараты, нарушающие процессы роста и размножения клеток, особенно быстро делящихся. Очевидно, что чаще всего их применяют для уничтожения злокачественных опухолей. Но поскольку при псориазе кератиноциты, подстегиваемые большим количеством иммунных клеток и цитокинов, делятся как угорелые, для его лечения тоже предложили использовать цитостатики, а точнее — метотрексат, циклоспорин и такролимус. Последние два препарата к этой группе относят не всегда, так как они всё же больше влияют на функции, чем на деление чувствительных клеток. Зато все три препарата можно назвать иммуносупрессорами.
Метотрексат относится к группе антиметаболитов — молекул, которые похожи по химической структуре на вещества, родные для нашего организма, и потому могут занять их место в биохимических процессах и привести к нарушению клеточных функций. Это всё равно что заменить одно из автомобильных колес колесом того же диаметра, но от велосипеда: вроде, всё то же, но далеко не уедешь.
Метотрексат активен в отношении быстро пролиферирующих клеток (в том числе клеток кожи), находящихся в S-фазе клеточного цикла (рис. 3). Но с этим связано и его губительное действие на костный мозг, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей [6], [18]. Универсальный механизм его работы таков. Для синтеза ДНК организму необходима тетрагидрофолиевая кислота, которая образуется с помощью фермента дигидрофолатредуктазы. Метотрексат блокирует работу этого фермента, притворяясь его субстратом, дигидрофолатом. Кроме того, он ингибирует и другие ферменты, необходимые для синтеза нуклеотидов. В результате подавляются синтез и репарация ДНК, нарушается митоз. Описаны и более специфические механизмы влияния метотрексата на активность лимфоцитов [19].
Деликатнее работает иммуносупрессор циклоспорин. Более 40 лет назад его выделили из почвенных грибков и чуть позже дали на вооружение врачам, которые начали его применять для лечения псориаза. Циклоспорин избирательно блокирует фосфатазную активность кальциневрина в фазах G0 или G1 клеточного цикла T-лимфоцитов. Этот фермент активирует (дефосфорилирует) транскрипционные факторы NFAT, необходимые для синтеза IL-2, IFN-γ и других цитокинов — факторов роста и созревания Т-лимфоцитов [20]. Циклоспорин также мешает экспрессии генов IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и TNF. Говоря проще, этот препарат борется с воспалением, обусловленным активацией Т-клеток. Но важно отметить, что он не блокирует синтез цитокинов лимфоцитами раз и навсегда. При снижении его концентрации всё возвращается на круги своя. Более того, в отличие от метотрексата, циклоспорин не подавляет гемопоэз, а в отличие от глюкокортикоидов, не парализует сразу большинство иммунных процессов. Тем не менее его иммуносупрессивного действия хватает для повышения у пациентов риска развития инфекций, паразитарных инвазий и опухолей (особенно лимфом и злокачественных новообразований кожи).
Рисунок 3. Клеточный цикл. M — митоз (деление клетки); S — синтетическая фаза (репликация ДНК); G1 и G2 (Gap 1/2) — пре- и постсинтетическая фазы; G0 — выход из клеточного цикла (временный/постоянный). Красные прямоугольники — контрольные точки (checkpoints) клеточного цикла.
Другой ингибитор кальциневрина — такролимус — можно применять местно. Этот макролид, производимый стрептомицетами, подавляет активность Т-лимфоцитов так же, как и циклоспорин. Помимо этого такролимус тормозит высвобождение медиаторов воспаления из эозинофилов, базофилов и тучных клеток (тканевых базофилов). Клетки Лангерганса под его влиянием меньше экспрессируют FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор иммуноглобулина Е), что подавляет их активность и презентацию антигенов Т-лимфоцитам. Такролимус — хорошая альтернатива местным глюкокортикоидам, поскольку он не нарушает синтез коллагена и не вызывает атрофии кожи. К побочным эффектам препарата можно отнести повышение вероятности возникновения кожных инфекций, зуд, отеки и фоточувствительность. Однозначных данных о повышении риска злокачественных новообразований кожи на фоне применения такролимуса пока нет [21], [22].
Ингибиторы фактора некроза опухоли
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α, или просто TNF) считают главным инициатором воспаления. В пораженной псориазом коже TNF секретируют Т-клетки и дендритные клетки. Он стимулирует синтез провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 и IFN-γ, вызывает экспрессию молекул адгезии на стенках кровеносных сосудов, способствуя привлечению иммуноцитов из кровяного русла в кожу, стимулирует производство кератиноцитами других медиаторов воспаления, активирует макрофаги, дендритные и Т-клетки.
Для ингибирования TNF применяют моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб) и гибридные белки (этанерцепт) [5], [23].
Для препаратов, зарегистрированных после июня 2017 года, этот принцип упразднили, потому что с развитием биотехнологии появилось много комбинированных вариантов антител и возникла проблема выбора более подходящего названия [45]. — Ред.
Среди новых (применительно к обыкновенному псориазу) молекул можно выделить цертолизумаб пэгол. Это гуманизированный ПЭГилированный Fab-фрагмент антитела к TNF. Связывание с ПЭГ снижает иммуногенность, улучшает распределение в пораженных тканях и продляет жизнь молекулы в кровяном русле, а отсутствие Fc-фрагмента человеческого IgG1 меняет ее профиль цитотоксичности и затрудняет проникновение через плаценту, что может дать цертолизумабу преимущество перед одногруппниками в лечении беременных [24]. В фазе III клинических исследований препарат в дозировке 200 мг не уступил по эффективности этанерцепту, а в дозировке 400 мг — превзошел его, причем без ухудшения переносимости [25].
Гибридный белок этанерцепт действует немного иначе — как ловушка для TNF. Дело в том, что существуют два типа рецепторов TNF: рецепторы на лейкоцитах, соединение TNF с которыми запускает иммунный ответ, и растворимые рецепторы, циркулирующие в кровяном русле, которые оттягивают на себя TNF и тем самым уменьшают иммунный ответ. Как раз под последние и «подделывается» этанерцепт (рис. 4), но, благодаря Fc-фрагменту человеческого IgG1, он может дольше находиться в кровяном русле и дольше оставаться эффективным.
Рисунок 4. Примеры блокаторов TNF. Инфликсимаб — химерное (мышино-человеческое) моноклональное антитело к TNF. Адалимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело. Этанерцепт — гибрид, состоящий из двух растворимых рецепторов TNF (p75) и Fc-фрагмента человеческого IgG1. Fab — антигенсвязывающий фрагмент антитела.
Одним из молекулярных механизмов терапевтического действия TNF-ингибиторов может быть перестройка эпигенетических процессов. Например, в ходе лечения этанерцептом или адалимумабом в крови частично корректируются метильные профили ДНК, меняется продукция десятков типов микроРНК [4].
Поскольку TNF участвует во множестве биологических процессов, подавление его сигнализации не может быть безобидным. Ингибиторы TNF иммуногенны (их эффективность со временем падает из-за выработки антител к ним), противопоказаны в случае тяжелых инфекций (например, туберкулеза) и могут провоцировать частые инфекции кожи и слизистых, хотя по этому пункту ученые ведут споры, ежегодно публикуя обширные статистические работы как в поддержку [26], так и в опровержение этого [27].
Ингибиторы интерлейкинов
Ингибиторы интерлейкинов фактически действуют так же, как и ингибиторы TNF, и тоже представляют собой моноклональные антитела, но связываются они уже с интерлейкинами. Поскольку популяция клеток Тh17 играет ключевую роль в возникновении псориаза, а цитокин IL-17 специфичен для иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (псориаза, болезни Крона, ревматоидного артрита и др.), моноклональные антитела к IL-17 бьют по цели точнее, чем ингибиторы TNF. С IL-17А взаимодействуют секукинумаб и иксекизумаб, а с рецептором IL-17 — бродалумаб.
Моноклональные антитела к субъединицам IL-12 и/или IL-23 тоже эффективно подавляют деятельность Тh17 и Тh1. В эту группу препаратов входят широко известный устекинумаб и относительно недавно одобренная к применению в США и Евросоюзе молекула гуселькумаб [28].
Поскольку ингибиторов интерлейкинов появляется всё больше, приходится регулярно сравнивать их эффективность. Так, одно из исследований 2018 года выстроило препараты по мере снижения эффективности в таком порядке: иксекизумаб и бродалумаб → секукинумаб → устекинумаб [29]. Однако препараты могут проявлять разную эффективность при разных исходных данных, таких как возраст, форма и тяжесть псориаза, сопутствующие болезни и др. А эти исследования им только предстоит пройти.
Моноклональные антитела к интерлейкинам произвели революцию в лечении псориаза, но, к сожалению, эти лекарства отличает очень высокая цена. Поэтому, несмотря на высокую эффективность в клинических исследованиях, они пока остаются малодоступными для широкого круга больных. Нежелательные реакции при применении этой группы препаратов и ингибиторов TNF схожи [27], [30].
Исследователи не ограничились существующим набором молекул и продолжают поиск более эффективных и при этом не менее безопасных. Или не менее эффективных, но более безопасных и/или экономически выгодных. Недавно завершилась фаза 2b клинических исследований новой гуманизированной молекулы — бимекизумаба [31]. Она блокирует сразу две разновидности интерлейкина-17 — IL-17A и IL-17F. Если сравнивать с традиционной блокировкой IL-17A, такая двойная нейтрализация сильнее подавляет экспрессию провоспалительных генов и миграцию иммунных клеток. К 2020 году должна завершиться III фаза клинических исследований бимекизумаба, с бóльшим числом участников, продленным сроком лечения и секукинумабом в качестве контрольного препарата.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Фосфодиэстераза-4 (PDE4) — это основная фосфодиэстераза, регулирующая обмен циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в иммунных клетках. Высокая концентрация цАМФ в клетках приводит к депонированию кальция, направлению активности ферментов и цитокиновой сигнализации в сторону подавления воспаления: выработка TNF, IL-23, IL-17 снижается, а IL-10 — повышается. PDE4 разрушает цАМФ, чем стимулирует воспаление, а потому служит одной из терапевтических мишеней при псориазе.
Показано, что апремиласт ингибирует PDE4, что в конечном счете ведет к ослаблению воспалительной реакции. Преимуществом апремиласта считают то, что он подавляет воспаление на более раннем этапе, чем моноклональные антитела к TNF (инфликсимаб, адалимумаб), IL-12/23 (устекинумаб) или IL-17A (секукинумаб, иксекизумаб) [32].
Из нежелательных реакций при приеме апремиласта чаще всего фиксируют расстройства пищеварения и инфекции дыхательных путей [33]. Эффективность апремиласта оценивают лишь к концу первого полугодия лечения, что в сочетании с его высокой стоимостью и доступностью более дешевых противопсориатических препаратов говорит не в пользу его назначения.
Сводная схема таргетированных терапевтических воздействий на основные звенья патогенеза псориаза приведена на рисунке 5. Если говорить о сравнительной эффективности ингибиторов TNF, интерлейкинов и PDE4, то крупное исследование 2018 года показало, что с помощью ингибиторов интерлейкинов или инфликсимаба можно избавиться от псориатических бляшек быстрее, чем с помощью этанерцепта, адалимумаба или апремиласта. Инфликсимаб проигрывает ингибиторам интерлейкинов по двум параметрам: его нужно вводить внутривенно, и на фоне его применения чаще развиваются инфекционные заболевания [29].
Рисунок 5. Патогенетическая терапия псориаза. Объяснения даны в тексте.
сайт keyopinions.info, рисунок с изменениями
Фототерапия
В борьбе с псориазом часто задействуют и физические факторы, а именно — ультрафиолетовое (УФ) излучение. Облучение пораженных участков кожи УФ определенной длины волны (UVА, UVB) называют фототерапией. UVB-терапия может быть широкополосной (280–320 нм) и узкополосной средневолновой (NB-UVB, 311 нм). Второму варианту практически идентична UVB-терапия, проводимая эксимерным лазером (308 нм). Эта группа методов не требует применения каких-либо специальных медикаментов и не противопоказана даже детям.
UVА-терапию чаще используют в виде модификации PUVA — облучения длинноволновым УФ (320–400 нм) с применением фотосенсибилизаторов из группы псораленов. Фотосенсибилизаторы — это вещества, повышающие чувствительность клеток к воздействию УФ. Они могут применяться перорально или наружно, в том числе в виде псораленовых ванн. Из-за повышенной (относительно UVB-терапии) канцерогенности к PUVA прибегают при тяжелых формах псориаза, его прогрессии и в случае неэффективности других средств.
Фототерапия может действовать на течение псориаза несколькими способами, которые обычно делят на четыре категории: индукция апоптоза, изменение цитокиновой сигнализации, иммуносупрессия, прочие механизмы (см. врезку) [34]. Однако эти эффекты во многом взаимосвязаны и взаимообусловлены.
Возможные терапевтические механизмы УФ-облучения при псориазе
Индукция апоптоза
Апоптоз — запрограммированная и строго контролируемая гибель клеток, которую могут индуцировать разные внутренние и внешние стимулы (гипоксия, инфекция, жара, гамма- и УФ-лучи, активация онкогенов). В отличие от некроза, апоптоз обычно не провоцирует воспаление: его конечные продукты с помощью поверхностных маркеров «съешь меня» привлекают фагоциты, и те быстро очищают территорию от останков самоубийц. Видимо, это ключевой механизм УФ-контроля избыточного размножения кератиноцитов в псориатических бляшках.
Каким же образом УФ запускает апоптоз клеток кожи? Лучи типа А преимущественно индуцируют образование мощных окислителей — активных форм кислорода (АФК) и азота, которые окисляют белки, липиды мембран и ДНК, заставляют антиоксиданты трудиться на износ, изменяют воспалительную сигнализацию и структуру внеклеточного матрикса, влияют на выживание и деление клеток. Если говорить о повреждениях ДНК, то чаще всего АФК окисляют гуанин, и продукт реакции — 8-OH-dG — служит отличной платформой для мутаций.
Лучи типа В меньше провоцируют образование АФК, зато напрямую повреждают ДНК, изменяют цитокиновую сигнализацию и синтез адгезивных молекул. Они чаще всего сшивают тимины двух соседних нуклеотидов или разрезают нити ДНК, склеивают их с разными белками, перекрещивают и т.п., то есть тоже запускают череду мутагенных событий.
На повреждения ДНК клетка реагирует активацией опухолевого супрессора р53, который арестовывает клеточный цикл в контрольной точке G1/S (рис. 3) до выяснения обстоятельств, то есть не разрешает неблагонадежной, потенциально раковой клетке делиться и активирует ремонтные бригады — репарационные системы. Если они проблему не решают, р53 в зависимости от условий обрекает свою клетку на «пожизненное заключение» (сенесценцию, неспособность к делению) или выносит ей смертный приговор, запуская апоптоз. Вся эта система работает до тех пор, пока высокие дозы облучения не повредят ген самогó р53. Однако случается и р53-независимый апоптоз. Описаны два пересекающихся пути проапоптотической сигнализации — внутренний и внешний (рис. 6), — причем р53 может активировать оба [35].
Рисунок 6. УФ-индуцированный апоптоз. Слева — Восприимчивые клетки кожи. Клетки Лангерганса гибнут в меньшей степени, чем кератиноциты и Т-лимфоциты. Справа — Пути апоптоза. Внешний (extrinsic) путь обусловлен кластерным накоплением и активацией рецепторов смерти, расположенных на поверхности клеток. Так называют белки из суперсемейства TNF-рецепторов, содержащие «домен смерти»; благодаря им клетка узнает, о чём болтают вокруг и не пора ли ей. Активация рецепторов запускает каспазный каскад, ответственный за характерный для апоптоза фенотип. Транскрипцию генов рецепторов смерти может активировать р53. Внутренний (intrinsic) путь обусловлен действием факторов, вызывающих «протечку» мембран митохондрий (MMP), основных «энергетических станций» клетки. Среди них — Bid и другие белки, синтез которых индуцирует р53. Каспазо-зависимая активация Bid — первый перекресток двух апоптозных магистралей. Обнуление мембранного потенциала (Δψ) митохондрий ведет к биоэнергетическому и окислительному кризисам. Вышедшие из митохондрий белки индуцируют апоптоз разными путями. Окисление цитохрома С, например, активирует каспазы (второй перекресток).
Исследования показали, что индукция апоптоза при фототерапии происходит по-разному в разных типах клеток. Например, UVB вызывает выраженный апоптоз Т-лимфоцитов в эпидермисе и минимальный — в дерме, и применяется при распространенном псориазе. NB-UVB-терапия ведет к гибели Т-лимфоцитов как в эпидермисе, так и в дерме, и используется в отношении отдельных бляшек. PUVA и NB-UVB вызывают гибель кератиноцитов с выраженной стимуляцией синтеза белка p53 [36].
С одной стороны, облучение УФ вызывает гибель клеток кожи, а с другой — запускает синтез такого иммуномодулятора, как витамин D. Он контролирует гомеостаз кальция и способствует репарации ДНК. Тем не менее в случае облучения до «неремонтопригодности» этот же витамин способствует апоптозу [37].
Изменение цитокинового профиля
В ответ на фототерапию цитокиновый и Т-клеточный профили меняются в сторону преобладания Th2-звена. Например, облучение кератиноцитов UVB повышает уровень IL-10, ключевого стимулятора Th2-сигнализации. В итоге растет количество Th2-цитокина IL-4, который подавляет дифференцировку лимфоцитов Th1/Th17-звена и синтез их цитокинов (IL-12, IL-22, TNF, IFN-γ). Подобную картину наблюдали и при NB-UVB-, и при PUVA-терапии. Более того, в некоторых исследованиях отмечали не только местное (в коже), но и системное (в крови) подавление Th1/Th17-звена фототерапией [34].
Иммуносупрессия
УФ-индуцированная иммуносупрессия — типичный эффект фототерапии. Посредником в этом процессе мог бы выступать витамин D: как мы уже выяснили, он способствует подавлению разбушевавшегося аутоиммунитета. Однако нет подтверждения тому, что фототерапия изменяет количество этого витамина настолько, чтобы он проявил терапевтическое действие. Очевидно, УФ запускает иные механизмы иммуносупрессии.
Улавливание UVB-фотонов кожной транс-урокановой кислотой ведет к ее превращению в цис-урокановую. Эта изомеризация может запускать каскад реакций, ведущих к иммуносупрессии, частично обусловленной истощением пула эпидермальных клеток Лангерганса. В зависимости от дозы УФ эти антигенпредставляющие клетки либо устремляются из кожи в лимфоузлы, либо подвергаются апоптозу. Поскольку они не в полной мере исполняют свои педагогические обязанности, лимфоциты Th1 теряют способность реагировать на некоторые антигены, снижается контактная гиперчувствительность [38].
Так или иначе, фототерапия может устранять дисбаланс провоспалительных и регуляторных цитокинов, характерный для воспалительных заболеваний кожи, и индуцировать иммунотолерантность [39]. Кроме того, в экспериментах с животными моделями было замечено, что под влиянием фототерапии (UVB и PUVA) в коже ослабляется дегрануляции тучных клеток, а значит, и связанная с выбросом гистамина симптоматика.
Другие механизмы
Под другими механизмами подразумевают:
Выбор лечебного подхода
Любой лечебный подход преследует три главных цели: уменьшение баллов PASI (индекса охвата и тяжести псориаза), повышение качества жизни и максимальная продолжительность ремиссии. Достичь этих целей можно только под руководством грамотного врача, который обязан учитывать многообразие эффектов лечебного агента, особенности его метаболизма [3] и возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.
В лечении псориаза, как и большинства заболеваний, всё очень и очень индивидуально. То, что работает у одного, другому может абсолютно не подойти. Тем не менее врачи разработали общую стратегию ведения пациентов с псориазом (рис. 7).
Рисунок 7. Стандартный алгоритм ведения пациента с подтвержденным диагнозом «псориаз»
Выбор того или иного лечебного подхода определяется степенью тяжести псориаза. А объективным критерием тяжести псориаза, принятым в большинстве стран мира, служит PASI. При значении индекса до 10 псориаз считается легким, от 10 до 20 — средней тяжести, более 20 — тяжелым. У большинства пациентов PASI не превышает 10, и в таких случаях ограничиваются наружным лечением. Превышение 10 баллов служит показанием для назначения метотрексата, циклоспорина и ацитретина [40]. В некоторых случаях целесообразно комбинировать метотрексат или ацитретин с фототерапией (UVВ, PUVA), что позволяет одновременно снизить дозировку препаратов, частоту побочных эффектов и канцерогенный потенциал фототерапии [41], [42]. В случае неэффективности, непереносимости побочных эффектов или при противопоказаниях к применению перечисленных подходов прибегают к биологическим препаратам (моноклональным антителам).
Вносить свою лепту в тяжесть болезни и длительность ремиссии могут и вспомогательные, немедикаментозные подходы. Обычно врачи рекомендуют снижение уровня стресса, соблюдение диеты, климатотерапию (курорты с сероводородными, кремнистыми и радоновыми водами) и применение увлажняющих средств.
Заключение
Даже если просто просмотреть заголовки в этой статье, станет ясно: разнообразие видов терапии псориаза настолько велико, что позволяет более-менее индивидуализировать лечение. Но ни один из существующих подходов не лишен недостатков, порой весьма серьезных.
Псориаз — одна из самых распространенных кожных болезней, которая до сих пор окружена множеством загадок и сильно влияет на жизнь больных. Поэтому пациенты с этим диагнозом больше, чем многие другие страдающие хроническими воспалительными заболеваниями, могут рассчитывать на изобретение той самой «волшебной таблетки» (а скорее, нескольких), которая наконец заставит забыть о недуге навсегда. В последние годы новая информация о патогенезе, генетике и эпигенетике псориаза появляется особенно быстро. Это позволяет постепенно переходить от неизбирательной «тяжелой артиллерии» к специфичным средствам, бьющим по конкретным звеньям патогенеза. Каждый год в мире синтезируются новые молекулы, но лишь единицы из них, пройдя длинный путь проверок безопасности и эффективности, достигают организма больного. При этом каждый новый одобренный препарат хоть в чём-то превосходит старые, приближая нас к моменту, когда псориаз станет очередной побежденной болезнью в истории медицины.